選擇性剪接（AS）大家并不陌生，在轉錄形成mRNA的過程中，這種機制會將基因的不同片段切除，再將剩下的片段連接在一起。人們認為這可以讓基因產生不同版本的蛋白質或蛋白質異構體，用于各個不同用途，以提高生物的復雜性。

芝加哥大學的一項最新研究表明，選擇性剪接對生物學的影響可不僅僅是創造新的蛋白質異構體。他們發現，選擇性剪接在調節基因表達水平上發揮了重要作用。

這項題為“Global impact of unproductive splicing on human gene expression”的成果于2024年9月2日發表在《Nature Genetics》雜志上。

芝加哥大學醫學系副教授Yang Li領導的研究團隊分析了大量的基因組數據，涵蓋了各個階段，從早期轉錄到RNA轉錄本被破壞。他們發現，細胞產生的非生產性轉錄本遠遠多于穩態RNA。

非生產性（unproductive）轉錄本是指攜帶錯誤或意外構象的RNA分子，它們很快就會被一種稱為無義介導的mRNA降解（NMD）機制所降解。

研究人員計算出，平均約有15%的轉錄本在開始后立即被NMD降解，當他們研究低水平表達的基因時，這一數字上升到50%。

“降解15%的mRNA轉錄本似乎已經很浪費了，但沒有人會想到，細胞轉錄了這么多的轉錄本，然后立即清除了錯誤，這似乎沒有任何目的，” Li談道。

細胞為什么會啟動監控機制，立即將15%到50%的轉錄本清除？轉錄一開始為什么會犯這么多錯誤呢？

“我們認為這是因為NMD非常高效，” Li說。“細胞承受得起這些錯誤，而不會造成損害，因此沒有選擇性壓力來減少錯誤。”不過，他們懷疑，如此普遍的現象一定另有原因。

研究團隊開展了一項全基因組關聯研究（GWAS），以比較不同細胞系的基因表達水平。他們在已知會影響非生產性剪接水平的基因位點上發現了多個變異。這些位點往往與NMD導致的基因表達差異有關，也與多個蛋白質異構體的產生差異有關。

Li認為，細胞有時會故意選擇注定要被NMD降解的轉錄本，以降低表達水平。如果新生RNA在完全轉錄之前被破壞，那么它就永遠不會產生可執行功能的蛋白質。這種做法可以有效地實現基因沉默。

“我們還發現，那些可以增加非生產性剪接的基因變異往往會降低基因表達水平，” Li談道。“這表明，這種機制一定會對表達產生一些影響，因為它是如此普遍。”

研究人員發現，許多與復雜疾病相關的變異也與非生產性剪接增加和基因表達下降有關。因此，他們認為，更好地了解其影響有助于開發出新型療法，充分利用選擇性剪接-NMD過程。

人們可以設計一些藥物分子來減少非生產性剪接，從而增加基因表達。一種已經獲批用于治療脊髓性肌萎縮癥的藥物就采用這種方法來恢復被關閉的蛋白質。另一種應用是增加NMD過程以減少基因表達，比如瘋狂的癌基因。

“人們過去認為，選擇性剪接主要是通過產生不同版本的蛋白質讓生物體變得更復雜?，F在我們發現，這也許不是它最主要的功能。它可能只是為了控制基因表達，” Li說。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240902175054245.htm）