在許多神經退行性疾病中，蛋白質聚集體是導致神經元死亡的主要原因。然而，當這些蛋白質以非聚集形式存在時，它們在生理過程中扮演著重要的角色。最近，一項由Benn等人進行的研究開發了一種新策略，能夠在不損傷單體蛋白的情況下，針對性地降解細胞內的蛋白質聚集體。

研究人員利用TRIM21（含有三部分結構域的蛋白質21）的聚集依賴性激活特性，創建了一種新型的降解劑。這些降解劑結合了TRIM21的RING結構域和針對特定目標的納米抗體。作為原理驗證，他們針對tau蛋白聚集體進行了體外和體內實驗。在tau轉基因小鼠模型中，通過AAV（腺相關病毒）載體傳遞的降解劑減少了tau病理，表明這種方法可能有效地選擇性且安全地去除蛋白質聚集體。

這項研究的指出，選擇性降解病理性蛋白質聚集體而不損傷單體形式，對于治療具有重大意義。TRIM21是一種E3泛素連接酶，它能夠特異性地降解抗體結合的、處于組裝狀態的蛋白質，因為TRIM21的RING結構域需要聚集才能激活。然而，有效靶向細胞內聚集體仍然是一個挑戰。研究團隊將TRIM21的RING結構域與針對特定目標的納米抗體融合，創建了能夠在細胞內表達并選擇性降解組裝蛋白的構建體。他們使用綠色熒光蛋白標記的組蛋白2B（H2B-GFP）和tau蛋白作為評估對象，后者在阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病中會發生病理性聚集。RING-納米抗體降解劑在體外和體內預防或逆轉了tau蛋白的聚集，對單體tau蛋白的影響很小。

這項研究可能為治療由細胞內蛋白質聚集驅動的多種疾病提供了新的治療潛力。Mattia Maroso強調了這一發現的重要性，并指出這一方法可能對治療阿爾茨海默病和其他相關疾病具有重要意義。

Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders

（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-8/20240830101152302.htm）