我們身體的每個細胞都含有相同的DNA，但肝細胞不同于腦細胞，皮膚細胞不同于肌肉細胞。是什么決定了這些差異?這一切都歸結為基因調控;本質上是基因如何以及何時開啟和關閉以滿足細胞的需求。但是基因調控是相當復雜的，特別是因為它本身是由DNA的其他部分調控的。

基因調節因子:增強子，轉錄因子

控制基因調控有兩個重要的組成部分:第一個是增強子，它是DNA的短片段，可以增加基因被激活的可能性——即使該基因遠離基因組上的增強子。

第二種是專門的蛋白質，通常被稱為“轉錄因子”(tf)，它與增強子結合，粗略地說，通過“翻轉”基因的開關來控制基因的表達。tf有許多不同的種類，目前的研究估計僅在人類基因組中就有1600多種。

增強“主題”

盡管增強劑和tf發揮著關鍵作用，但科學家們一直在努力了解它們如何相互作用的細節。傳統的方法集中在遺傳學家所說的DNA“基序”上:DNA的特定序列或模式，可以在基因組的不同部分找到，就像一個可識別的音樂基序出現在交響樂的不同部分。

目前的策略是在增強子中尋找被特別有效的tf識別的基序。然而，到目前為止，它還未能解釋基因調控的復雜性。

似乎找到這些單獨的主題是不夠的;嵌入這些主題的整體“增強上下文”也很重要。這促使人們尋找新的方法來更好地理解多個tf如何在增強子上合作以調節基因表達。

新方法

EPFL的Bart Deplancke小組的一組科學家現在開發了一種研究增強子和TFs之間相互作用的新方法。他們發現了一種新型的“情境型”tf -蛋白質，這種蛋白質似乎可以提高那些建立細胞身份(例如，肝臟、血液或腦細胞)的tf的活性。

這項研究由朱迪思·克里貝爾鮑爾(Judith Kribelbauer)領導，對tf為有效調節基因而創造的合作環境提供了新的理解。該研究發表在《自然遺傳學》雜志上。

研究人員使用了一種稱為“染色質可接近性定量性狀位點(caQTL)定位”的遺傳分析數據。“caqtl是DNA序列中的群體特異性變異，它影響基因組區域對基因調節因子(如tf)的可及性，進而影響基因表達。

專注于含有caqtl的增強子，研究小組評估了不同tf的基序位置。這導致了“上下文-only”tf的發現，這個名稱反映了這些DNA基序在各自增強子中的caQTL附近被發現的事實。

Kribelbauer說:“‘僅受環境影響’的tf的存在讓我們感到驚訝，因為之前研究DNA變異如何影響基因調控的研究集中在直接受caQTL影響的tf上。”“當然，我們很好奇這些tf在caqtl的背景下究竟有什么作用，以及它們是否可能在決定我們基因組中哪些DNA突變影響基因調控方面發揮作用。”

該研究發現，上下文相關的tf并不直接啟動基因活性，但在增強caqtl相關的tf的作用方面卻至關重要，caqtl關聯的tf啟動了增強子狀態的變化——基本上，它們幫助創造了一個合作的環境，對重要基因的調節更有效。

研究小組還發現，情境型tf不需要直接靠近它們增強的tf，這表明它們通過一種比以前認為的更靈活、更動態的協作機制工作。

另一個重要的發現是，僅上下文的tf可能有助于形成調節因子簇，這對維持細胞身份至關重要。這些集群可以形成復雜的增強子網絡，共同調節基因表達，使這一過程高度適應不同的細胞需求。

通過揭示情境型tf的作用，科學家們現在可以更好地了解基因在健康和疾病中是如何調節的，以及這種調節是如何出錯的，例如，在癌癥等復雜疾病中經常出現的DNA突變。

該研究還為推斷不同的tf如何在不同的細胞環境中合作提供了一個框架，這可能導致更有針對性和更有效的基因治療，例如通過合成增強子設計。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240906235830278.htm）