代謝物產生和去除的平衡是一個主要由腎臟精心安排的精細調節過程。無論是增加還是減少代謝物的清除，都會對整個身體產生影響。尿酸是嘌呤代謝的副產物，嘌呤產生對DNA和RNA合成至關重要的化合物。當尿酸鹽積累時，它會形成晶體，積聚在關節中，引起痛風。URAT1就像一個繁忙俱樂部的門衛，通過將氯離子從腎細胞中移出來促進尿酸鹽的重新進入。 

對精確溝通的更全面的看法 

盡管它與痛風等疾病有著重要的聯系，并且在代謝穩態中起著基本作用，但人們對URAT1的工作原理知之甚少。有一些治療痛風的方法，但同樣的，人們對它們是如何起作用的知之甚少。結構生物學系Chia-Hsueh Lee博士試圖填補這一知識空白。Lee說:“我們很有興趣看看我們是否可以研究這種轉運體的結構機制，最終目標是開發更好的藥物來治療痛風。” 

URAT1是SLC22轉運蛋白家族的一員，雖然一些結構對其他家族成員可用，但它們都顯示蛋白質向細胞內部開放(面向內的狀態)。“如果你想知道特定轉運體的機制，那么你擁有的構象越多越好，在我們的案例中，我們捕獲了三種不同的確認:面向內，面向外，還有第三種，稱為閉塞狀態，這意味著通往細胞內部和外部的通道都被阻擋了。” 

他們發現URAT1的功能與SLC22家族的其他成員完全不同。“URAT1的氨基酸序列表明，它已經進化到使用不同的底物，但沒有結構，很難分辨哪些氨基酸真正重要，有了這些結構，我們現在確切地知道哪些特定的氨基酸與底物相互作用，這些氨基酸與其他SLC22轉運蛋白不同。” 

結構使藥物和疾病機制合理化 

研究人員通過獲得URAT1在三種痛風治療藥物(lesinurad、verinurad和dotinurad)存在下的結構來跟蹤這項機制研究。“我們可以非常清楚地看到抑制劑，在所有三種結構中，URAT1都處于內向狀態。這種清晰度表明抑制劑在保持蛋白質的這種構象方面非常有效，從這些觀察中，我們得出結論，這些藥物是通過將URAT1鎖定在內向狀態來起作用的。” 

除了深入了解蛋白質的運輸機制和顯示痛風藥物如何起作用外，這些結構還允許研究人員開始探索與低尿酸血癥和其他腎臟疾病相關的URAT1突變背后的原理。“沒有結構信息，了解特定突變如何影響轉運蛋白的功能是具有挑戰性的?，F在我們可以將這些基因變異映射到結構上，并解釋它們的影響，這是了解與URAT1相關疾病的一大步。”


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240910034832061.htm）