一項由UT西南醫學中心研究人員領導的研究表明，一種名為torsinA的蛋白質在神經元的早期發育中起著關鍵作用，它決定了核孔在包裹神經細胞核的膜中的位置。他們的研究結果發表在《Nature Cell Biology》雜志上，回答了關于torsinA功能的長期問題，并可能導致一種罕見的運動障礙的治療，這種運動障礙被稱為DYT1肌張力障礙，是由torsinA突變引起的。

德克薩斯大學西南分校Peter O'Donnell腦研究所和神經病學的助理教授Samuel Pappas博士說：“torsinA的功能一直難以捉摸。“這項工作表明，torsinA參與核孔復合物的空間組織，并表明神經發育過程中這一過程的失調可能導致長期的神經元缺陷。”

Pappas博士與奧唐納腦研究所主任、神經學和神經科學教授William Dauer醫學博士以及密歇根大學神經學副教授Sami Barmada醫學博士共同領導了這項研究。該研究的第一作者是Sumin Kim博士，他曾是密歇根大學的研究生，在密歇根大學接受過博士的共同指導。

DYT1肌張力障礙的特征是在兒童時期出現的手臂和腿部的異常扭曲和震顫。流行病學研究估計，這種遺傳性疾病在美國影響了54,000至80,000人。然而，這個數字的近三倍攜帶導致DYT1肌張力障礙的torsinA基因突變。為什么在此期間會出現癥狀，torsinA的突變是如何引起的，以及為什么這么多攜帶者不受影響，這些都是未知的。帕帕斯博士說，將這些謎團聯系在一起的關鍵問題是torsinA的功能。

在早期的研究中，他和他的同事們發現，在動物模型的早期發育中，刪除制造torsinA的基因，而不是在成年期刪除，會導致神經元形成核孔復合物(NPC)——形成核膜孔的蛋白質集合——聚集在一起，而不是分布在核膜上。核膜上的這些小開口允許蛋白質和遺傳物質在細胞核和充滿細胞的液體(稱為細胞質)之間移動。

為了確定RNA在鼻咽癌分布中的作用，Peter O'Donnell Jr.腦研究所主任William Dauer醫學博士和他們的同事追蹤了這些結構在培養皿中生長的神經元中的數量和位置，培養皿中從動物出生后不久分離出來。在分離后的最初幾天內，這些細胞產生了更多的NPC，這與神經元回路的成熟有關。在培養的神經元中進行的其他實驗表明，從這些細胞中刪除torsinA并沒有改變NPC的數量，但它確實改變了它們在核膜中的位置，導致研究人員在之前的研究中看到的聚集。

為了研究活體動物中torsinA的功能，研究人員開發了一種特殊的小鼠品系，在這種品系中，NPC中的一種蛋白質被熒光標記。他們發現這些團簇是由新形成的NPC組成的，這些NPC并沒有均勻地分布在核膜上。進一步的研究表明，當torsinA基因被刪除或被DYT1肌張力障礙患者攜帶的相同突變形式所取代時，在成熟過程中出現NPC之前，核膜中出現異常腫脹區域。這些“氣泡”位于包含NPC集群的相同位置。利用一種被稱為超分辨率顯微鏡的技術，研究人員表明，所得到的NPC似乎具有正常的構象，盡管在核膜中有異常的團塊分布。

Pappas博士解釋說，這些發現表明，在神經元發育早期的關鍵時期，torsinA控制著NPC的最終位置——這一步驟似乎是生命后期健康神經元功能的關鍵，并且與DYT1肌張力障礙癥狀典型出現的時間軸相匹配。

進一步的研究可以幫助科學家了解攜帶致病突變并出現癥狀的人和從未出現癥狀的人之間的區別。他說，最終，這些發現可能會導致治療這種疾病的療法。

“我們之前的工作表明，在肌張力障礙中發生的torsinA損傷，在發育的關鍵時期對中樞神經系統的形成起著至關重要的作用，”Dauer博士說。“這項新工作將核孔生物形成確定為關鍵時期的扭體依賴過程，因此建立克服這一缺陷的機制焦點令人興奮。”


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240912065616341.htm）