英國醫學研究委員會分子生物學實驗室（MRC LMB）和劍橋大學英國癡呆癥研究所（UK DRI）的科學家們近日開發出一種大有潛力的新療法，可以選擇性清除與阿爾茨海默病有關的tau蛋白聚集體，并改善小鼠的神經退行性變癥狀。

研究團隊相繼在《Science》和《Cell》雜志上發表論文。他們展示了這種基于TRIM21蛋白的新療法有兩方面的優勢。首先，他們只破壞了與疾病相關的tau蛋白聚集體，保留了健康的tau蛋白。其次，這種療法清除了小鼠體內已經形成的tau蛋白聚集體，而不僅僅是阻止新聚集體的形成。

研究人員認為，這種有希望的方法未來也可以應用于其他因蛋白質聚集而引起的腦部疾病，比如運動神經元病、亨廷頓病和帕金森病。

tau蛋白形成神經纖維纏結

在阿爾茨海默病患者的大腦中，兩種主要的蛋白質會發生錯誤折疊并積累形成聚集體：tau蛋白和淀粉樣蛋白。tau蛋白形成的神經纖維纏結主要存在于神經細胞內部，隨著疾病的進展，這與認知能力下降密切相關。

然而，抗體療法很難接觸到細胞內的tau蛋白，因此它們無法清除細胞內現有的tau蛋白聚集體，充其量只能阻止聚集體擴散。

其他靶向tau蛋白的技術，如反義寡核苷酸（ASO），已經在早期臨床試驗中被證明可以減少tau蛋白。然而，它們作用于大腦中所有的tau蛋白，因此也會清除“健康的”tau蛋白，故其長期副作用尚不清楚。

發揮TRIM21蛋白的潛能

英國MRC分子生物學實驗室Leo James博士之前發現了TRIM21蛋白的獨特作用。在細胞外，人體會產生與入侵病毒結合的抗體。當與抗體結合的病毒進入細胞時，TRIM21檢測到病毒并將其標記為“垃圾”，然后交給蛋白酶體進行處理。

同一個研究團隊在2023年證明，TRIM21可用來破壞與阿爾茨海默病相關的tau蛋白聚集體。通過將與病毒結合的抗體換成與tau蛋白結合的抗體，TRIM21被重新定向，將tau蛋白聚集體交給蛋白酶體去破壞。

TRIM21之所以特別適合于此，是因為它有一種特殊功能——只有當兩個或更多的TRIM21蛋白聚集在一起時，蛋白上的RING結構域才能被激活。這意味著只有當TRIM21蛋白與相鄰的tau蛋白聚集體結合時，它才會激活并標記其目標。

針對tau聚集體的新療法

在新的研究中，科學家們利用TRIM21設計了兩種針對tau蛋白聚集體的新療法。

第一種療法被稱為“RING-nanobody”，它將與tau蛋白結合的納米抗體（一種微型抗體）與TRIM21的RING結構域融合在一起。

第二種療法被稱為“RING-Bait”，它將TRIM21 RING連接到tau蛋白本身的一個拷貝上。與RING連接的tau蛋白起著誘餌的作用。一旦在聚集體中添加多個RING-Bait，它們就會被激活，并導致整個聚集體被破壞。

研究人員將編碼TRIM21療法的DNA遞送到含有tau蛋白聚集體的細胞中，發現它能夠清除tau蛋白纏結。正如人們預計的那樣，“健康”的tau蛋白沒有被破壞。

共同通訊作者、劍橋大學英國癡呆癥研究所的William McEwan博士稱：“我們已經找到了一種方法，不僅可以降解tau蛋白聚集體，還可以讓健康的tau蛋白完好無損地發揮作用。新策略超越了目前正在進行臨床試驗的ASO療法，因為它可以避免潛在的長期副作用。”

由于不同的神經退行性疾病可能有不同類型的錯誤折疊tau蛋白，他們在阿爾茨海默病或進行性核上性麻痹患者捐贈的腦組織上測試了這些療法。RING-Bait療法能夠防止這些患者大腦中的蛋白質誘導的tau蛋白聚集。

小鼠在治療后行走能力改善

為了讓治療在動物身上起作用，它不僅需要進入大腦，還需要進入大腦內的細胞。為此，研究人員使用了腺相關病毒（AAV）載體。他們將單劑量的基因治療載體注射到帶有tau蛋白聚集體的老齡小鼠體內。

在幾周后，接受治療的動物腦細胞中聚集的tau蛋白數量顯著減少。重要的是，在接受RING-Bait治療后，小鼠的神經退行性變癥狀有所減緩，運動功能也明顯改善。

劍橋大學英國癡呆癥研究所的Lauren Miller博士表示：“目前還不清楚特異性去除細胞內的tau蛋白聚集體是否足以阻止疾病的進展。令人鼓舞的是，在我們的模型系統中，RING-Bait方法降低了疾病的嚴重程度，因為這表明選擇性去除tau蛋白聚集體是一種有效的治療方法。還需要進一步的工作來證明它在人類疾病模型上的益處。”

不過，科學家們也提醒說，還需要大量的開發工作才能在人類身上進行測試，特別是開發一種AAV載體，安全有效地將RING-nanobody或RING-bait療法遞送到人類大腦的細胞中。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240914004016771.htm）