細胞是高度受控的空間，依賴于每個蛋白質都在正確的位置。許多疾病，包括癌癥和神經退行性疾病，都與蛋白質錯位有關。例如，在某些癌癥中，一種通常在細胞核中監視DNA復制的蛋白質被送到遠離它應該監視的DNA的地方，從而使癌癥生長。

Steven Banik是斯坦福大學人文科學學院的化學助理教授，他的實驗室開發了一種新方法，可以幫助將錯位的蛋白質送回細胞內合適的位置。該方法包括重新連接自然產生的穿梭體的活動，以幫助將蛋白質移動到細胞的不同部位。研究小組設計了一種叫做“靶向再定位激活分子”(TRAMs)的新型分子，這種分子可以說服這些天然穿梭體攜帶不同的貨物——比如在某些癌癥中從細胞核輸出的蛋白質。這項研究發表在9月18日的《自然》雜志上，它可能會導致一種治療方法來糾正與疾病相關的蛋白質錯位，并在細胞中創造新的功能。

Banik說:“我們正在把丟失的蛋白質帶回家。

穿梭巴士及乘客

我們的細胞包含許多隔室，如細胞核，DNA的安全家園，或線粒體，在那里產生能量。在所有這些隔室之間是細胞質。細胞的許多部位都是蛋白質。它們負責各種各樣的動作——構建和破壞分子、收縮肌肉、發送信號——但為了讓它們正常運作，它們必須在正確的位置完成各自的動作。

“真的很擁擠，”Banik說。“蛋白質在人群中呼嘯而過，經過各種其他分子，如RNA、脂質和其他蛋白質。因此，蛋白質的功能受到它能做什么以及與其他分子的接近程度的限制。”

疾病有時會利用這種接近的需要，使原本可以保護細胞免受損害的蛋白質發生突變。這類突變就像把錯誤的地址放在包裹上，誘使蛋白質進入它們在健康細胞中永遠不會去的地方。

有時，這種運動使蛋白質完全停止工作。例如，作用于DNA的蛋白質在細胞質中找不到任何DNA，然后什么也不做就飄走了。其他時候，這種運動導致蛋白質成為一個壞演員。例如，在ALS中，突變會將一種叫做FUS的蛋白質從細胞核中釋放出來，進入細胞質，在細胞質中聚集成有毒的團塊，最終殺死細胞。

Banik和他的團隊想知道他們是否可以通過使用其他蛋白質作為穿梭器將乘客蛋白質運送到合適的地方來對抗這種有目的的蛋白質錯位。但這些航天飛機通常還有其他功能，因此該團隊需要說服航天飛機運載貨物并將其運送到一個新的地方。

為了做到這一點，Banik和他的團隊開發了一種名為TRAM的新型雙頭分子。一個頭被設計粘在航天飛機上，另一個頭被設計粘在乘客身上。如果穿梭機足夠堅固，它就能把乘客送到該去的地方。

一路前行

該團隊專注于兩種有前景的穿梭體，一種將蛋白質拖入細胞核，另一種將蛋白質從細胞核中輸出。Christine Ng是一名化學研究生，也是論文的第一作者，她設計并制造了將班車和乘客連接在一起的有軌電車。如果細胞質中的乘客最終進入細胞核，他們就會知道他們的TRAM起作用了。

第一個挑戰是直接的:沒有可靠的方法來測量單個細胞中特定位置的蛋白質含量。因此，Ng開發了一種新的方法來量化在給定時間內細胞內乘客蛋白的數量和位置。作為一名訓練有素的化學家，她必須學習顯微鏡和計算分析的新技能才能做到這一點。

“自然本質上是復雜和相互聯系的，所以跨學科的方法是至關重要的，”Ng說。“借用一個領域的邏輯或工具來解決另一個領域的問題，往往會產生非常令人興奮的‘假設’問題和發現。”

接下來，她進行了測試。她的TRAMs成功地將客運蛋白移進和移出細胞核，這取決于他們使用的航天飛機。這些早期的實驗幫助她產生了一些基本的設計“規則”，比如，要克服乘客向另一個方向拉的傾向，航天飛機必須有多大的強度。

下一個挑戰是，他們能否設計出能逆轉致病蛋白質運動的藥物。首先，他們創造了一種可以重新定位FUS的TRAM, FUS是一種被運送出細胞核并在ALS患者體內形成危險顆粒的蛋白質。在用TRAM處理細胞后，研究小組發現FUS被運送回細胞核中的自然家園，毒性團塊減少，細胞死亡的可能性也降低了。

然后，他們把注意力轉向了小鼠身上一種眾所周知的突變，這種突變使小鼠更能抵抗神經變性。已故的Ben Barres等人對這種突變進行了著名的研究，它會導致某種蛋白質從細胞核向神經元的軸突轉移。

研究小組想知道他們是否可以建立一個TRAM來模擬突變的保護作用，將蛋白質帶到軸突的末端。他們的TRAM不僅將目標蛋白沿軸突向下移動，而且還使細胞更能抵抗模擬神經變性的壓力。

在所有這些例子中，研究小組都面臨著一個持續的挑戰:設計TRAM的乘客目標頭部是困難的，因為科學家們還沒有確定所有可能與目標乘客結合的分子。為了解決這個問題，研究小組使用基因工具在這些乘客身上安裝了一個粘性標簽。不過，在未來，他們希望能夠在這些乘客身上找到自然產生的粘性碎片，并將有軌電車開發成新型藥物。

雖然他們關注的是兩個穿梭體，但這種方法可以推廣到任何其他穿梭體，比如那些將物質推到細胞表面的穿梭體，在那里與其他細胞進行通信。

除了將突變蛋白質送回它們所屬的位置之外，研究小組還希望TRAMs可以用于將健康蛋白質送到它們通常無法到達的細胞部分，從而創造出我們還不知道是否可能實現的新功能。

“這很令人興奮，因為我們才剛剛開始學習規則，”Banik說。“如果我們改變了這種平衡，如果一種蛋白質在新的時間突然獲得了細胞新部分的新分子，它會做什么?”我們可以解鎖哪些功能?我們能理解什么新的生物學?”


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240921063712693.htm）