一切都始于實驗室。波士頓大學的兩名博士生，Joshua McGee(26屆工程系)和Jack Kirsch(23屆工程系)，正在創造和測試不同類型的RNA——核糖核酸鏈，由稱為核苷酸的化合物鏈構成，有助于在細胞中執行遺傳指令。他們決定看看在核苷酸上發生微小變化的RNA序列是否仍然有效。在進行了幾十次實驗后，他們陷入了死胡同。

“一開始，這是一個失敗，”McGee說。

幾十年的研究已經揭開了活細胞中RNA的奧秘。沒有它，我們的細胞就無法完成基本的任務，比如構建其他細胞，將氨基酸從細胞的一部分運送到另一部分，或者對病毒產生免疫反應。

但是，最近，科學家們已經找到了利用RNA來對抗遺傳疾病和癌癥的方法。他們還學會了如何使用信使RNA (mRNA)制造COVID-19疫苗。McGee和Kirsch進行的實驗旨在利用RNA傳遞救命藥物，并創造比我們今天更有效的疫苗。

與波士頓大學副教授Mark Grinstaff、Wilson Wong一起，他們開始討論下一步該做什么，以及如何處理最初實驗遺留下來的化學成分。他們決定把重點放在修改一種不太為人所知的RNA的化學結構上，這種RNA被稱為自我擴增RNA (saRNA)，它是在實驗室中制造的，在細胞中自我復制多次，以產生更多的蛋白質。

新方法成功了——他們改良的saRNA在培養皿中自我復制。

“我們對此的反應是非常興奮，但也會像普通科學家一樣思考，‘我們做得對嗎?’我們回去做了一遍又一遍。我們得到了相同的結果。”

研究結果開啟了一項為期一年的研究項目，該項目從格林斯塔夫的化學實驗室轉移到黃的基因工程實驗室，再到波士頓大學的國家新興傳染病實驗室(NEIDL)，在那里他們測試了他們改良的saRNA作為對抗COVID-19病毒的疫苗。他們發現，在小鼠身上注射較低劑量的新疫苗，就像目前的mRNA疫苗一樣，可以保護它們免受這種疾病的侵害。他們的研究結果發表在《自然生物技術》雜志上。

在這種疫苗被批準用于人類之前，還需要幾年的進一步測試。盡管有一種saRNA疫苗去年被批準在日本使用，但研究人員希望他們的改良版本將使這項技術對藥品制造商更具吸引力，同時克服使用saRNA作為疫苗的挑戰。

Grinstaff說:“常規自我擴增RNA的挑戰在于有兩個相互競爭的過程——RNA試圖制造越來越多的蛋白質，同時免疫系統正在降解它。”標準的mRNA COVID疫苗告訴細胞產生模仿真實病毒的刺突蛋白。這反過來又會導致免疫系統啟動并對抗病毒。但saRNA疫苗則更進一步，它一遍又一遍地向細胞重復這些指令，制造出更多制造刺突蛋白的機制。更多的蛋白質意味著你不需要那么高的劑量，免疫系統會在更長的時間內記住如何對抗病毒。

Grinstaff說:“所以我們的想法是，即使使用較低的劑量，這也可以讓你長時間地表達蛋白質。”

另一個挑戰是，saRNA可能會產生過于強烈的反應，導致不舒服的副作用，比目前的COVID疫苗更嚴重，后者通常會導致一些人出現輕度發燒或疼痛。

Grinstaff, Wong和團隊與Florian Douam密切合作，Florian Douam是波士頓大學醫學院病毒學，免疫學和微生物學助理教授，也是NEIDL的核心教員。他和他的團隊進行了一項名為“病毒挑戰”的研究，以評估用改良的saRNA技術構建的COVID-19疫苗是否能比早期的saRNA和mRNA疫苗更有效地保護小鼠免受嚴重的COVID-19疾病的侵害。

Douam表示:“病毒挑戰方面尤為重要。“它揭示了這種低劑量的新型saRNA技術如何能夠比類似劑量的傳統saRNA和mRNA COVID-19疫苗更有效地保護小鼠免受致命疾病的侵害。”Douam說，這種新疫苗包含了被稱為m5C(5-甲基胞苷)的修飾核苷酸，與mRNA疫苗相比，它在接種后也引發了非常低水平的炎癥。

Douam說:“要揭示這種技術相對于其他現有RNA疫苗方法的所有優勢，還有很多工作要做。”但這是一個充滿希望的開端。

下一個問題是，在相同劑量下，與現有的基于RNA的疫苗相比，他們改良的saRNA是否能提供更持久的病毒感染保護。

更有希望的治療方法

除了COVID疫苗，該團隊耐受性良好的saRNA可以為其他類型的治療和基因治療打開大門。

“歸根結底，這是一個蛋白質生產系統，”Wong說。“一個基因傳遞系統。”

Wong說，對于一種遺傳性疾病，saRNA可以被編程來產生缺失的基因或替換有缺陷的基因。對于治療肺癌、乳腺癌和其他癌癥，“我們可以讓它生產一種抗癌藥物，用于需要高劑量和大量蛋白質的疾病。”

“這就是為什么我們對我們的自我擴增RNA技術感到非常興奮，因為我們認為我們可以降低一些治療應用所需的劑量，”Wong說。“這就是我們的設想。”

Grinstaff最近獲得了美國國家科學基金會頒發的首屆開拓者工程影響獎，并獲得了300萬美元的資助，以繼續探索saRNA技術——根據國家科學基金會的說法，這可以“從根本上改變基因工程范式”。

“為了進一步了解我們的發現，我們現在正在做很多工作，”由Wong和Grinstaff共同擔任顧問的McGee說。“有很多出版物表明，對saRNA的研究也會失敗。這讓我意識到，嘗試別人認為可能失敗的事情是可以的，因為，誰知道呢，他們可能是錯的。”


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-9/20240912034342694.htm）