近年來，基因治療領域取得了重大的突破，2017年底，著名基因治療公司Spark Therapeutics開發的Luxturna獲得美國食品藥品監督管理局FDA批準上市，成為首款在美國獲批的“體內給藥型”基因療法，開創了基因療法的新篇章。

2019年，諾華公司研發的Zolgensma成功上市，用于治療脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），同時也成為史上最貴藥物，Zolgensma一次治療費用為210萬美元，折合人民幣1500萬，相當于北京三環的一套房。

然而，如此天價數字，卻讓我們不禁深思：有多少人承受得起治療費用，基因治療真的值這個價嗎？它是否具有“化腐朽為神奇”的功效？它會不會有副作用？

近日，國際頂尖學術期刊 Science 發表了一篇新報導：Virus used in gene therapies may pose cancer risk, dog study hints。

該報道稱，一項在狗中進行的AAV病毒基因治療試驗，效果明顯，但是檢測發現AAV病毒攜帶的治療性基因片段有些被整合到了狗的染色體上控制生長的基因附近，有誘發癌癥的可能性。這項研究打破了AAV病毒載體絕對安全的神話。腺相關病毒（adeno-associated virus，AAV）是目前發現的一類結構最簡單的單鏈DNA缺陷型病毒。而重組腺相關病毒載體(rAAV) 源于非致病的野生型腺相關病毒，具有安全性好、宿主細胞范圍廣和在體內表達時間長等特點，目前的科學界共識是AAV不會導致任何人類疾病，因此成為目前最有前景的基因治療載體。

AAV基因療法通過AAV病毒將治療性基因輸送到特定的組織和器官中，這些治療性基因在這些非分裂細胞中以游離體形式穩定存在并表達，從而有效治療單基因遺傳病，例如血友病、家族性漸凍癥等（BioWorld曾有非常多的相關報道和解讀）。

截止到2018年底，ClinicalTrials.gov上已有145項使用重組AAV載體的臨床試驗，也已有兩項AAV療法被FDA批準上市，AAV這個被認為是最有前景的基因治療載體風光無限，高歌猛進。

然而，近年來不斷有研究表明AVV可將外源基因片段插入到染色體上，這是否會影響細胞增殖凋亡等功能，并最終導致癌變，正是科學家們一直擔憂的事情。

Jocelyn Kaiser在文章中指出：一項最新研究證明，對10年前用AAV治療過的患有血友病的狗進行檢測發現，AAV載體很容易將攜帶的基因片段整合到宿主DNA中控制細胞生長的基因附近，這很可能誘導腫瘤的發生。

美國國家人類基因組研究所基因治療研究員Charles Venditti表示“這些新數據既是好消息也是壞消息”——基因整合到染色體上而不是呈游離狀態，其治療效果會更持久。

來自加拿大女王大學的David Lillicrap也說道：“AAV確實發生了整合，但也使得療效更好更持久”。而關于AAV載體的這種整合是否會造成癌癥風險，David Lillicrap表示：“我們知道的還不夠多。”

事實上，早期的一些基因治療方法，正是采取將治療性基因整合到染色體上的策略，例如早期的逆轉錄病毒療法，然而這種方案因極易引起癌癥而被束之高閣。

與之相比，AAV病毒主要以游離體形式存在于非分裂的成熟細胞中，被認為是更安全的選擇。

然而，近20年來，科學界對AVV基因療法安全性的懷疑從未停止。先前已有研究發現：在新生小鼠體內注入高劑量的AAV病毒后，它可以將其遺傳物質整合到動物的DNA中，最終導致肝癌的發生。

但許多基因治療專家仍然認為，在新生小鼠身上的發現與人類成年人無關。Jocelyn Kaiser報道的最新研究發現正是在大型的、成年的患有A型血友病的狗中進行，使得AAV基因治療安全性問題再一次闖入科學家及公眾的視野！

該研究中，共有9只經AAV治療的患有A型血友病的狗，其中7只狗在治療后成功穩定產生凝血因子Ⅷ。這似乎是一個令人振奮的消息，然而，研究的領導者Denise Sabatino在美國血液學會年會上報告：其中2只狗血液中凝血因子Ⅷ的含量在3年后仍在上升，而到了7-8年后，便達到了最初水平的4倍左右。

在結束實驗并研究了6只狗的肝臟后，Denise Sabatino及其團隊發現，在每只狗的肝臟中，AAV攜帶的治療性基因片段（凝血因子Ⅷ）已經整合到狗肝臟細胞基因組的許多地方，有些甚至整合在影響細胞生長的基因附近。

此外，這些狗的某些肝臟細胞分裂得比其他細胞更快，并形成子細胞團塊。因此，Denise Sabatino等懷疑這些基因插入物激活了生長相關基因，使得這些肝臟細胞更為快速地分裂，這也解釋了為什么那2只狗血液中凝血因子Ⅷ水平持續上升。

對此，科學家們卻產生的不同的看法。即便，AAV基因治療出現了紕漏，仍然由不少研究人員認為整合程度相對較低，狗的肝臟似乎很健康，并且他們的凝血因子Ⅷ的水平相對穩定。

美國圣猶達兒童研究醫院的Andrew Davidoff 說道：“我不認為有什么太出乎意料的。”（該醫院贊助了B型血友病患者的第一個成功的基因治療試驗，該試驗也使用了AAV載體）。

然而，AAV整合現象是持續性的，在這種情況下，肝臟細胞獲得快速分裂增殖的新突變并最終誘發腫瘤似乎只是時間問題。美國國家人類基因組研究所基因治療研究員Charles Venditti問道：“如果這些狗再活5年呢？”

總的來說，Denise Sabatino團隊的研究在狗模型上證實了AAV基因療法會將基因片段整合宿主細胞染色體上，并可能誘發癌癥。

1999年，患有嚴重遺傳病鳥氨酸轉氨甲酰酶缺乏癥的18歲少年Jesse Gelsinger，在接受賓夕法尼亞大學人類基因治療研究所所長Jim Wilson教授主導的腺病毒基因治療臨床實驗后，發生嚴重免疫反應后死亡，成為第一個因基因治療而死的人。

此后，美國FDA開始調查并嚴格審核基因治療臨床試驗，當時基因治療明星載體腺病毒也因此逐漸沒落。

Jesse Gelsinger（圖左），Jim Wilson教授（圖右）

目前該研究尚未正式發表，卻已經廣泛引起了科學家的注意和思考，之前認為非常安全的AAV病毒竟然有潛在致癌性，那么，AAV基因療法甚至于基因治療在安全性上是否存在致命缺陷？

如果，基因治療在有效性和安全性上只能二選其一，該如何抉擇？AAV病毒載體又將何去何從？


（文章來源：www.biodiscover.com/reaseach/735924.html）