今天發表在《eLife》雜志上的這項研究對癌癥研究具有啟示意義，因為這種疾病通常是由細胞命運決定的錯誤引起的。這項研究最終可能導致加速或操縱與癌癥形成有關的分子機制的新方法。

這項研究的核心是C/EBPα (CCAAT/增強子結合蛋白α)，這是一種協調B淋巴細胞向巨噬細胞(另一種免疫細胞)轉化的蛋白質。C/EBPα是一種轉錄因子，一種與基因調控區域的特定DNA序列結合以影響轉錄速率的蛋白質，這是導致蛋白質表達激活或沉默的第一步。轉錄因子在細胞分化和發育過程中從一種細胞類型向另一種細胞類型的轉化，以及細胞的生長和功能中起著至關重要的作用。

像許多其他蛋白質一樣，C/EBPα被酶修飾，例如通過在特定氨基酸上添加甲基。這些修飾可以對蛋白質的相互作用產生重大影響。研究人員發現，當C/EBPα的一個特定精氨酸殘基未甲基化時，它會大大加速B淋巴細胞向巨噬細胞的轉化過程。

研究還發現，這種特定精氨酸殘基的甲基化是由Carm1酶介導的。先前的研究表明，缺乏carm1的小鼠對誘導形式的急性髓性白血病具有抵抗力。研究人員假設，他們在本研究中發現的機制可以解釋其中的原因:與甲基化版本相比，未甲基化版本的C/EBPα是巨噬細胞分化的更強誘導劑。由于巨噬細胞是一種不分裂的細胞類型，這可以防止癌細胞的形成。

基因組調控中心的資深作者Thomas Graf博士說:“通過了解如何加速或指導細胞命運轉換，我們發現了癌癥研究的新線索。例如，靶向甲基化和非甲基化形式的C/EBPα之間的平衡可以幫助我們了解免疫細胞如何分化，并最終導致治療某些形式的白血病的新思路。”

研究人員在使用人類和小鼠模型篩選影響細胞命運轉換效率的C/EBPα突變體時發現了這一發現。當作者測試一種叫做C/EBPα r35a的突變形式時，發現了C/EBPα中關鍵氨基酸的位置。這種突變極大地加快了B細胞轉變為巨噬細胞的速度。

為了誘導細胞轉化，C/EBPα通過與另一種稱為PU.1的轉錄因子相互作用而起作用，PU.1本身對免疫細胞的發育至關重要，并且已經在B細胞中表達。C/EBPαR35A與PU.1具有更高的相互作用親和力，這加快了兩種蛋白結合后沉默B細胞相關基因和激活巨噬細胞相關基因的速度。

C/EBPα的甲基化是表觀遺傳機制的一個例子。這些機制可以改變基因組——人體每個細胞內的指令手冊——的解讀方式。max - delbrck中心的資深作者Achim Leutz博士說:“目前研究中描述的影響表觀遺傳機制的藥物可能確實會改變轉錄因子的功能，并糾正誤入歧途的細胞，例如在癌癥和白血病中看到的細胞。”

“在這種新機制中，PU.1由C/EBPα觸發，從B細胞調節劑轉換為巨噬細胞調節劑，這是一種優雅的‘開-關’機制，可確保成熟細胞類型的忠實形成，避免血癌中常見的‘混亂’細胞的形成。因此，可能會發現針對這種機制的藥物來糾正這些缺陷。”Leutz博士補充道。

據該研究的作者稱，決定細胞命運決定的速度和方向的因素還有很多未知之處，他們的新工作表明，這兩個過程是同一枚硬幣的兩面。例如，干細胞是如何依次轉化為體內許多不同類型的細胞的?更好地了解細胞如何改變它們的身份，以及如何操縱這一過程，可能會在再生醫學和提高抗癌藥物功效等領域得到應用。

這項研究是由巴塞羅那的基因組調控中心、柏林分子醫學中心和費城的賓夕法尼亞大學共同合作進行的。該研究由西班牙經濟、工業和競爭力部、加泰羅尼亞研究和大學機構、4d基因組歐洲研究理事會協同贈款、馬克斯-德爾布魯克中心和美國國立衛生研究院的資金資助。



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