《自然》雜志周三在線發表的一項新研究表明，杜克大學的一個研究小組已經確定，逆轉錄轉座子劫持了細胞DNA修復功能中一個鮮為人知的片段，將自己封閉成環狀，然后形成一條匹配的雙鏈。

這一發現顛覆了40年來的傳統觀點，之前認為這些環只是不良基因復制的無用副產品。這一研究還為癌癥、病毒感染和免疫反應提供新的見解。

逆轉錄轉座子Retrotransposons 是大約7000個字母長的DNA片段，它們將自己復制粘貼到植物和動物基因組的不同部分。通過這種方式，它們在改寫DNA和調節細胞如何使用其基因方面發揮作用。逆轉錄轉座子被認為是驅動進化的基因變異和創新的幕后推手，并且遺傳自父母雙方。

許多研究表明，染色體外的這些DNA環在某種程度上參與了癌癥的發生和發展，部分原因是它們的DNA序列中含有致癌基因。引起艾滋病的逆轉錄病毒HIV也會形成環狀DNA。

杜克大學科學與技術學者、藥理學和癌癥生物學助理教授Zhao Zhang說:“我認為這些因素是基因組動力學的來源，對動物進化甚至我們的日常生活產生影響，但我們仍在評估它們的功能。”

逆轉錄轉座子很常見——它們占人類基因組的40%，占玉米基因組的75%以上，但它們如何以及在哪里復制自己一直是個謎。

Zhang拿著一本厚厚的逆轉錄病毒教科書，他在這項研究中查閱了這本教科書。他說，書中認為，環狀序列是“通過重新組合線性DNA的兩端而產生的，只是一個死胡同，是復制失敗的副產品”。

在對果蠅卵的早期研究中，Zhang的團隊已經確定，遺傳性逆轉錄轉座子利用“nurse cells”作為工廠，制造許多自己的副本，然后分布在果蠅發育中的卵的整個基因組中。這個模型系統允許研究人員進一步放大，了解更多關于逆轉錄轉座子的信息。

在最新的工作中，他們意外地發現，大多數新添加的逆轉錄轉座子都是這種環形形式，而不是整合到宿主的基因組中。然后，他們進行了一系列實驗，一次一個地破壞細胞的DNA修復機制，弄清楚這些環是如何形成的，以及在哪里形成的。

答案是：一種很少被研究的DNA修復機制，稱為替代末端連接DNA修復（alternative end-joining DNA repair），簡稱alt-EJ，可修復雙鏈斷裂。逆轉錄轉座子序列利用宿主修復機制的這一部分將單鏈DNA的兩端縫合在一起，然后利用其DNA合酶產生匹配的雙鏈DNA。此外，研究人員還證實，這一過程也適用于人類細胞。

所以逆轉錄轉座子不是一個草率的意外;它們實際上劫持了細胞的一些機制來制造更多的自己，就像病毒一樣。

“我們的發現實際上推翻了教科書上的模式，我們證明了教科書中提出的重組事件對形成環并不重要。相反，是alt-EJ途徑驅動了循環生產。”

Zhang說:“我的實驗室目前正試圖測試環狀DNA是否可以作為制造新基因組插入的中間物。我們還在測試我們的免疫系統是否能感知到環狀DNA，從而引發免疫反應。”

“在逆轉錄病毒領域和反轉錄轉座子領域，人們認為環狀DNA只是一個小事件，但我們的研究將環狀DNA帶入了中心舞臺，人們應該更加關注環狀DNA。”

本研究的資金來自美國國家癌癥研究所(P01CA247773)、美國國立衛生研究院(DP5 OD021355, R01 GM141018)和皮尤生物醫學學者計劃。

文章標題

Retrotransposons Hijack alt-EJ for DNA Replication and eccDNA Biogenesis