在過去的十年里，研究人員一直在尋找更有效、更持久的癌癥治療方法。在各種各樣的免疫療法中，干擾素基因激活刺激劑(STING激動劑)已經成為一種特別有前途的方法，可以利用患者的免疫系統來對抗全身的腫瘤。盡管具有潛在的革命性，但在將STING激動劑用作患者的治療選擇之前，仍有一些關鍵的障礙需要克服。例如，由于藥物缺乏穩定性和免疫細胞吸收不良，靜脈給藥STING激動劑藥物往往無效。

面對這些挑戰，Brigham and Women's Hospital的研究人員，麻省總醫院Brigham醫療保健系統的一個創始者，現在已經設計了刺激反應的納米顆粒結構，允許STING激動劑在到達靶細胞時釋放。在今天發表在《Nature Nanotechnology》上的一篇論文中，研究人員報告說，穩定的納米配方不僅可以根除小鼠體內的活性腫瘤，還可以訓練它們的免疫系統識別和消除未來的腫瘤。

“我們的目標是使用STING激動作用來指導免疫系統將癌細胞視為入侵者，這需要設計穩定有效的納米結構，使STING能夠到達正確的器官和正確的細胞，”通訊作者、布里格姆醫學院首席研究員Natalie Artzi博士說。

該研究的主要作者、布里格姆大學醫學系講師Pere Dosta Pons博士強調了他們方法的新穎之處:“我們不僅在訓練免疫系統來瞄準和消除癌細胞，而且還在培養免疫記憶來預防癌癥復發。”

STING激動作用涉及到一種叫做干擾素基因刺激因子(STING)的蛋白質的激活，它向免疫系統發出入侵者存在的警報。當身體被病毒或細菌感染時，被稱為胞質環二核苷酸(CDN)的小信使分子會附著在STING上。這種激活促使促炎細胞因子的產生，進而激活免疫細胞，如自然殺傷細胞、巨噬細胞和T細胞，將它們聚集到感染區域以清除感染。

癌癥通過偽裝成人體自身的細胞來逃避這種STING途徑。研究人員一直試圖通過向腫瘤微環境和腫瘤引流淋巴結中的免疫細胞遞送STING激動劑，教會免疫系統識別和攻擊癌細胞。

在他們的新論文中，布里格姆團隊描述了一種新的納米顆粒結構，可以更有效地將CDN分子運送到免疫細胞中。這種結構直接將實驗室生產的CDN與由聚氨基酯(pBAEs)制成的納米顆粒連接起來，使該化合物在注射到體內時更加穩定和有效，從而增加了其治療窗口期。這種納米結構將CDN信使直接導向腫瘤，只有在到達目標細胞時才將貨物分離。

為了評估其方法的有效性，研究小組將CDN納米顆粒(CDN-NP)化合物給予患有黑色素瘤、結腸癌和乳腺癌腫瘤的小鼠。他們證實，他們的CDN納米結構被腫瘤微環境和次級淋巴器官中的靶免疫細胞吸收，為小鼠提供了對未來腫瘤的長期免疫。在最初治療60天后，將存活的小鼠重新引入腫瘤，它們能夠自行排斥腫瘤。

該團隊制定了一套設計規則，在提供免疫治療時必須考慮這些規則，包括次要淋巴器官在決定治療結果中的作用。他們發現，脾臟在指導免疫系統產生免疫記憶方面起著關鍵作用。

除了解決關于癌癥和免疫學的基本問題，像這樣的研究顯示了改善基因治療遞送系統治療癌癥等疾病的潛力。麻省總醫院布里格姆最近成立了基因和細胞治療研究所，幫助研究人員將科學發現轉化為首次人體臨床試驗，并最終為患者提供改變生活的治療方法。該研究所的多學科方法使其在該領域脫穎而出，幫助研究人員快速推進新療法，并推動這一新領域的技術和臨床界限。

在解釋這項工作的意義時，Artzi說:“我們的研究通過使用一種既穩定又有效的新型結構來解決免疫系統和癌癥之間的基本相互作用。此外，我們已經證明，靶向次級淋巴器官，如脾臟，對于產生持久的抗腫瘤反應至關重要，這對我們如何看待免疫治療的遞送具有重要意義。”

Pere Dosta, Alexander M. Cryer, Michelle Z. Dion, Tsubasa Shiraishi, Steven P. Langston, David Lok, Jianing Wang, Sean Harrison, Tiquella Hatten, Michelle L. Ganno, Vicky A. Appleman, Gonzalo Muñoz Taboada, Núria Puigmal, Shiran Ferber, Santhosh Kalash, Michaela Prado, Alma L. Rodríguez, Walid S. Kamoun, Adnan O. Abu-Yousif, Natalie Artzi. Investigation of the enhanced antitumour potency of STING agonist after conjugation to polymer nanoparticles. Nature Nanotechnology, 2023

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