研究摘要：

• 科學家們發現了一種以前不為人知的機制，通過這種機制細胞可以分解不再需要的蛋白質。

• 這些蛋白質是短命的，調節基因，支持重要的神經、免疫和發育過程。

• 這種機制可以為設計治療方法提供信息，治療細胞產生過多或過少蛋白質時出現的疾病。

短壽命蛋白質控制細胞中的基因表達，執行許多重要任務，從幫助大腦形成連接到幫助身體建立免疫防御。這些蛋白質在細胞核中產生，一旦完成任務就會迅速被破壞。

盡管這些蛋白質很重要，但直到現在，科學家們幾十年來一直沒有弄清楚這些蛋白質在不再需要時是如何被分解并從細胞中移除的。

在一項跨部門合作中，來自哈佛醫學院的研究人員發現了一種名為midnolin的蛋白質，它在降解許多短壽命核蛋白中起著關鍵作用。研究表明，midnolin通過直接抓取蛋白質并將其拉入被稱為蛋白酶體的細胞廢物處理系統，在那里它們被破壞。

研究結果發表在8月24日的《科學》雜志上。

“這些特殊的短壽命蛋白質已經被發現了40多年，但沒有人確定它們實際上是如何降解的，”共同主要作者、HMS神經生物學研究員Xin Gu說。

因為通過這一過程分解的蛋白質調節了與大腦、免疫系統和發育相關的重要功能基因，科學家們最終可能能夠將這一過程作為控制蛋白質水平的一種方式，以改變這些功能并糾正任何功能障礙。

文章通訊作者Christopher Nardone說，“我們發現的機制非常簡單，非常巧妙，這是一項基礎科學發現，但對未來有很多影響。”

一個分子之謎

眾所周知，細胞可以通過標記一種叫做泛素的小分子來分解蛋白質。標簽告訴蛋白酶體不再需要這些蛋白質，并將其摧毀。關于這一過程的許多開創性研究都是由HMS的Fred Goldberg 完成的。

然而，有時蛋白酶體在沒有泛素標簽的幫助下分解蛋白質，這使得研究人員懷疑存在另一種不依賴泛素的蛋白質降解機制。

“文獻中有零星的證據表明，蛋白酶體可以以某種方式直接降解未標記的蛋白質，但沒有人知道這是如何發生的，”Nardone說。

一組似乎可以通過另一種機制降解的蛋白質是刺激誘導的轉錄因子:在細胞刺激下迅速產生的蛋白質，這些蛋白質進入細胞核打開基因，然后迅速被破壞。

“一開始讓我震驚的是，這些蛋白質非常不穩定，它們的半衰期非常短——一旦它們被生產出來，它們就會發揮它們的功能，之后它們就會迅速降解，”顧說。

這些轉錄因子支持人體一系列重要的生物過程，然而，即使經過幾十年的研究，“它們的轉換機制在很大程度上還是未知的，”Michael Greenberg說。

從幾個到幾百個

為了研究這一機制，研究小組從兩個熟悉的轉錄因子開始:Fos和EGR1，前者被Greenberg實驗室廣泛研究，因為它在學習和記憶中的作用，后者參與細胞分裂和存活。利用Stephen Elledge,實驗室開發的復雜蛋白質和遺傳分析，研究人員將midnolin作為一種幫助分解這兩種轉錄因子的蛋白質。后續實驗表明，除了Fos和EGR1外，midnolin還可能參與細胞核中數百種其他轉錄因子的分解。

Gu和Nardone說，他們對自己的結果感到震驚和懷疑。為了證實他們的發現，他們決定需要確切地弄清楚midnolin是如何靶向并降解這么多不同的蛋白質的。

“一旦我們確定了所有這些蛋白質，關于midnolin機制是如何工作的還有許多令人困惑的問題，”Nardone說。

在一種名為AlphaFold的機器學習工具的幫助下，該工具可以預測蛋白質結構，再加上一系列實驗室實驗的結果，該團隊能夠充實該機制的細節。他們確定midnolin有一個“Catch domain”——蛋白質的一個區域，它抓住其他蛋白質，并將它們直接喂給蛋白酶體，在那里它們被分解。這個Catch結構域由兩個由氨基酸連接的獨立區域組成(就像繩子上的連指手套)，它們抓住蛋白質的相對非結構化區域，從而允許midnolin捕獲許多不同類型的蛋白質。

值得注意的是，像Fos這樣的蛋白質負責打開基因，促使大腦中的神經元在受到刺激時連接和重新連接自己。其他蛋白質，如IRF4，通過確保細胞能夠制造功能性B細胞和T細胞來激活支持免疫系統的基因。

“這項研究最令人興奮的方面是，我們現在了解了一種新的通用的、與泛素化無關的降解蛋白質的機制。”

誘人的翻譯潛力

在短期內，研究人員希望更深入地研究他們發現的機制。他們正計劃進行結構研究，以更好地了解midnolin如何捕獲和降解蛋白質的精細細節。他們還制造了缺乏midnolin的小鼠，以了解這種蛋白質在不同細胞和發育階段中的作用。

科學家們表示，他們的發現具有誘人的轉化潛力。它可能提供了一條途徑，研究人員可以利用它來控制轉錄因子的水平，從而調節基因表達，進而調節體內的相關過程。

“蛋白質降解是一個關鍵的過程，它的失控是許多紊亂和疾病的基礎，”包括某些神經和精神疾病，以及一些癌癥。

例如，當細胞中諸如Fos之類的轉錄因子過多或過少時，就可能出現學習和記憶方面的問題。在多發性骨髓瘤中，癌細胞對免疫蛋白IRF4上癮，因此它的存在會加劇疾病。研究人員對識別疾病特別感興趣，這些疾病可能是開發通過midnolin-蛋白酶體途徑起作用的治療方法的良好候選者。

“我們正在積極探索的一個領域是如何調整機制的特異性，使其能夠特異性地降解感興趣的蛋白質，”Gu說。

文章標題

vThe midnolin-proteasome pathway catches proteins for ubiquitination-independent degradation


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/）