圖 美托洛爾抑制CRS發生中的IL-6蛋白質翻譯

　　在國家自然科學基金項目（批準號：31725010）等資助下，清華大學胡小玉團隊和中國人民解放軍總醫院韓為東教授團隊合作，在細胞因子釋放綜合征的治療策略研究領域取得新進展。研究成果以“IL-6蛋白翻譯是人類細胞因子釋放綜合征治療靶點（IL-6 translation is a therapeutic target of human cytokine release syndrome）”為題，于2023年8月16日在線發表于《實驗醫學雜志》(The Journal of Experimental Medicine)。論文鏈接：https://doi.org/10.1084/jem.20230577。

　　CAR T細胞免疫療法（Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy）在治療血液系統的惡性腫瘤方面已經取得了非常顯著的成效，但往往伴隨著以細胞因子釋放綜合征（Cytokine release syndrome，CRS）為代表的嚴重副作用。CRS發生的標志之一是由免疫細胞過度活化而引起的細胞因子水平激增，其中單核細胞和巨噬細胞被認為是CRS中關鍵性細胞因子IL-6的主要來源。由于CRS過程中單核細胞和巨噬細胞異?；罨姆肿訖C制尚未闡釋清楚，目前常用的CRS治療藥物多為依據既往臨床經驗的選擇性用藥，如通過抑制促炎因子轉錄或直接拮抗關鍵效應細胞因子活性產生抗炎作用等。而細胞因子蛋白質的翻譯尚很少被作為潛在治療靶點深入研究。

　　胡小玉課題組發現，治療心血管疾病的常見藥物美托洛爾可對CAR T細胞免疫療法激發的IL-6產生抑制作用，該藥物通過抑制蛋白質翻譯而不是既往被廣泛研究的mRNA轉錄水平。通過核糖體圖譜，研究團隊對CRS發生中人原代單核細胞和巨噬細胞的翻譯組進行了描繪，結合一系列的體外實驗，發現美托洛爾能夠通過加強真核翻譯延伸因子eEF2K-eEF2信號軸所介導的分子制動來抑制IL-6的翻譯延伸效率，從而減少IL-6蛋白質的產生（圖）。進一步，臨床試驗的結果提示美托洛爾干預療法一方面在患者中具有良好的安全性，不損傷患者的心血管功能和CAR T細胞療法的抗腫瘤效果；另一方面能夠顯著緩解輕癥CRS，并減少重癥CRS治療中抗體類與激素類藥物的使用，也為聯合治療重癥CRS提供了早期的提示性醫學證據。

　　該項研究揭示了美托洛爾緩解CAR T細胞療法引發的CRS的細胞和分子機制，為研發更為精準的抗炎治療藥物提供了新思路。

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