自身免疫性疾病影響了大約5-8%的美國人口。盡管這些疾病廣泛流行，但大多數疾病的治療選擇有限。布里格姆大學的研究人員正在開發一種新的方法，通過利用工程細菌來提高治療的安全性和有效性，以解決大腦中的自身免疫問題。

來自布萊根婦女醫院的研究人員開發了一種益生菌，旨在抑制大腦中的自身免疫反應。布萊根婦女醫院是麻省總醫院布萊根醫療保健系統的創始成員之一。這些自身免疫反應，免疫系統以中樞神經系統中的細胞為目標，是包括多發性硬化癥在內的幾種疾病的核心。在一項新的研究中，研究人員利用這些疾病的臨床前模型證明了這種治療的潛力，發現與標準療法相比，這種技術提供了一種更精確的方法來靶向腦部炎癥，同時減少了負面副作用。研究結果發表在《Nature》雜志上。

“工程益生菌可以徹底改變我們治療慢性疾病的方式，”布里格姆婦女醫院安·羅姆尼神經疾病中心的首席作者Francisco Quintana博士說。“當服用藥物時，其在血液中的濃度在初始劑量后達到峰值，但隨后其水平下降。然而，如果我們能利用活微生物從體內生產藥物，它們就能在需要時不斷生產活性化合物，這在我們考慮需要不斷治療的終身疾病時是必不可少的。”

影響大腦的自身免疫性疾病，如多發性硬化癥，由于其位置，治療尤其具有挑戰性——由于血腦屏障(一種將大腦與循環系統分開的保護機制)的存在，許多藥物療法無法有效地進入大腦。為了尋找治療自身免疫性疾病的新方法，研究人員研究了樹突狀細胞，這是一種大量存在于胃腸道和大腦周圍空間的免疫細胞。這些細胞幫助控制免疫系統的其他部分，但科學家們還不知道它們在自身免疫性疾病中的作用。通過分析小鼠中樞神經系統中的樹突狀細胞，他們能夠識別出樹突狀細胞用來阻止其他免疫細胞攻擊身體的生化途徑。

“我們發現的機制就像免疫系統的剎車，”Quintana說。“對于我們大多數人來說，它是被激活的，但對于患有自身免疫性疾病的人來說，這個制動系統存在問題，這意味著身體無法保護自己免受自身免疫系統的攻擊。”

研究人員發現，這種生化剎車可以被乳酸激活，乳酸是一種參與許多代謝過程的分子。然后，研究人員能夠對益生菌進行基因工程改造，使其產生乳酸。

Quintana說:“益生菌并不是什么新鮮事物——我們都看到它們作為補充劑出售，并作為一種促進健康的方式進行營銷。通過使用合成生物學讓益生菌產生與疾病相關的特定化合物，我們可以利用益生菌的好處，并將其最大化。”

他們在患有與多發性硬化癥非常相似的疾病的小鼠身上測試了他們的益生菌，他們發現，即使細菌生活在腸道中，它們也能夠減少疾病對大腦的影響。他們沒有在小鼠的血液中發現這種細菌，這表明他們觀察到的效果是腸道和大腦細胞之間生化信號傳導的結果。

Quintana說:“近幾十年來，我們已經了解到腸道微生物對中樞神經系統有重大影響。我們在這項研究中關注多發性硬化癥的原因之一是確定我們是否可以利用這種作用來治療大腦的自身免疫性疾病。結果表明我們可以。”

雖然目前的研究只檢測了益生菌在小鼠身上的效果，但研究人員樂觀地認為，這種方法可以很容易地轉化為臨床應用，因為他們用來制造益生菌的細菌菌株已經在人類身上進行了測試。研究人員還在努力改進他們對影響身體其他部位的自身免疫性疾病的治療方法，特別是像炎癥性腸綜合征這樣的腸道疾病。

Quintana和他的同事們正努力與麻省總醫院布里格姆風險投資公司合作創辦一家公司。作為世界公認的研究和創新的領導者，麻省總醫院的發現導致了數百家新公司的創建，這些公司促進了馬薩諸塞州、全國乃至全球的科學創新和經濟增長。這些公司使世界各地的病人都能從布里格姆總醫院的發現中受益。

Quintana說:“使用活細胞作為體內藥物來源的能力具有巨大的潛力，可以制造出更加個性化和精確的治療方法。如果這些生活在腸道中的微生物強大到足以影響大腦中的炎癥，我們相信我們也能在其他地方利用它們的力量。”

腸道菌群在人體健康中發揮著重要作用。2022年發表在ADVANCED FUNCTIONAL MATERIALS上的一篇文章發現，腸道菌群失調會導致肺部細菌負荷顯著增加，并抑制COX-2的水平，從而加劇牛分枝桿菌病。通過糞便移植，可以恢復COX-2的表達，減少肺部炎癥病變。

這項研究的意義在于，進一步揭示了腸道菌群在人體健康中的重要作用，為未來相關研究提供了新的思路和方法。

參考:“Lactate limits CNS autoimmunity by stabilizing HIF-1α in dendritic cells” by Liliana M. Sanmarco, Joseph M. Rone, Carolina M. Polonio, Gonzalo Fernandez Lahore, Federico Giovannoni, Kylynne Ferrara, Cristina Gutierrez-Vazquez, Ning Li, Anna Sokolovska, Agustin Plasencia, Camilo Faust Akl, Payal Nanda, Evelin S. Heck, Zhaorong Li, Hong-Gyun Lee, Chun-Cheih Chao, Claudia M. Rejano-Gordillo, Pedro H. Fonseca-Castro, Tomer Illouz, Mathias Linnerbauer, Jessica E. Kenison, Rocky M. Barilla, Daniel Farrenkopf, Nikolas A. Stevens, Gavin Piester, Elizabeth N. Chung, Lucas Dailey, Vijay K. Kuchroo, David Hava, Michael A. Wheeler, Clary Clish, Roni Nowarski, Eduardo Balsa, Jose M. Lora and Francisco J. Quintana, 9 August 2023, Nature.


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