在細胞內部復雜的分子景觀中，蛋白質的編排需要精確控制以避免疾病。雖然有些蛋白質必須在特定時間合成，但其他蛋白質需要及時分解和再循環。蛋白質降解是影響細胞周期、細胞死亡或免疫反應等細胞活動的基本過程。這個過程的核心是蛋白酶體，它是細胞中的回收中心。如果蛋白質攜帶由泛素分子鏈形成的分子標簽，蛋白酶體就會降解蛋白質。連接這個標簽的任務落在了被稱為泛素連接酶的酶身上。

這一過程被稱為多泛素化，由于其快速和復雜的性質，長期以來一直難以研究。為了應對這一挑戰，維也納分子生物學研究所(IMP)、北卡羅來納大學醫學院的科學家們及其合作者采用了多種技術，將冷凍電子顯微鏡(cryo-EM)與尖端的深度學習算法相結合。IMP小組負責人David Haselbach博士說:“我們的目標是通過時間分辨低溫電鏡研究一步一步地捕獲多泛素化。這種方法使我們能夠可視化和剖析在這個過程中發生的復雜的分子相互作用，就像定格電影一樣。”

生化的時間間隔

該研究發表在《自然結構與分子生物學》雜志上，深入研究了后期促進復合物/環體(APC/C)的運動，APC/C是一種驅動細胞周期的泛素連接酶。APC/C附著泛素信號背后的機制仍然是一個未解之謎。Haselbach博士和北卡羅來納大學醫學院藥理學副教授Nicholas Brown博士是該研究的共同資深作者。

第一作者、北卡羅來納大學教堂山分校博士后藥理學研究員Tatyana Bodrug博士說:“我們對APC/C的基本結構有了扎實的掌握，這是時間分辨低溫電子顯微鏡的先決條件。”“現在我們對它的每一步功能都有了更好的了解。”

泛素連接酶執行許多任務，包括招募不同的底物，與其他酶相互作用，形成不同類型的泛素信號?？茖W家們可視化了泛素連接蛋白與APC/C及其輔酶之間的相互作用。他們利用一種稱為神經網絡的深度學習形式，重建了APC/C在多泛素化過程中所經歷的運動。這是蛋白質降解研究的第一次。

APC/C是泛素連接酶大家族(超過600個成員)的一部分，尚未以這種方式表征。全球的努力將繼續推動這一領域的發展。

“我們工作成功的關鍵是與其他幾個團隊的合作，在普林斯頓大學，鐘艾倫在軟件和編程方面的貢獻是揭示APC/C機制新見解的關鍵。這些發現的后續驗證需要Harrison、Steimel、Hahn、Emanuele和Zhang博士領導的其他幾個小組的幫助。團隊的努力對推動我們的研究完成至關重要。”

這項研究的意義超出了它的直接影響，為未來探索連接酶的調節鋪平了道路，最終有望更深入地了解對人類健康和疾病(如多種形式的癌癥)重要的蛋白質代謝機制。

本文作者Mehdi Khadraoui是維也納生物中心分子病理學研究所(IMP)的通訊官員。北卡羅來納大學醫學院的研究和國家新聞主任Mark Derewicz。


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