一個研究小組發現了一種方法，通過抑制一種代謝機制來提高CAR-T細胞免疫療法的有效性，從而延長細胞對抗癌癥的能力。研究發現，阻止CAR-T細胞中的這種機制有助于它們轉化為記憶T淋巴細胞，從而提供更持久的抗腫瘤免疫保護。

瑞士西部的研究人員發現了如何增強CAR-T細胞的抗腫瘤能力，CAR-T細胞是用于對抗血癌的人工免疫“超級細胞”。

在現有的免疫療法中，使用CAR-T細胞治療某些血癌已顯示出顯著的療效，但僅對一半的患者有效。造成這種情況的一個主要原因是這些免疫細胞過早功能失調，這些免疫細胞在體外被人工修飾過。

一個來自日內瓦大學(UNIGE)、洛桑大學(UNIL)、日內瓦大學醫院(HUG)和沃大學醫院(CHUV)的合作研究小組，都是瑞士癌癥中心l                  曼(SCCL)的一部分，已經確定了一種延長CAR-T細胞功能的方法。通過抑制一種非常特殊的代謝機制，研究小組成功地創造了具有增強免疫記憶的CAR-T細胞，能夠更長時間地對抗腫瘤細胞。        

這些非常有希望的結果最近發表在《Nature》雜志上。

CAR-T細胞免疫療法包括從癌癥患者身上提取免疫細胞(通常是T淋巴細胞)，在實驗室對其進行修飾，以增強其識別和對抗腫瘤細胞的能力，然后再將其重新注入患者體內。然而，與其他類型的免疫療法一樣，許多患者對治療沒有反應或復發。

“CAR-T細胞必須大量繁殖才能使用，”在UNIGE醫學院醫學系和HUG腫瘤學系Denis Migliorini博士實驗室協調這項研究的研究員Mathias Wenes解釋說。“但患者的病史，加上擴增過程，耗盡了細胞:它們達到了一種最終分化的狀態，這種狀態促使它們的生命周期結束，而沒有給它們留下時間來發揮作用。”

癌細胞和免疫細胞的共同機制

在缺氧的情況下，癌細胞依靠一種非常特殊的生存機制:它們通過一種被稱為“還原性羧化”的化學反應，代謝谷氨酰胺作為一種替代的能量來源。“免疫細胞和癌細胞具有相當相似的新陳代謝，這使它們能夠非常迅速地增殖。我們確實在這里發現T細胞也使用這種機制，”該研究的第一作者Alison Jaccard解釋說。

為了研究還原性羧化的作用，科學家們在白血病和多發性骨髓瘤(兩種血癌)的小鼠模型中抑制了CAR-T細胞中的這一機制。Mathias Wenes總結道:“我們改良的CAR-T細胞正常繁殖，并沒有失去攻擊能力，這表明還原羧基化對它們來說不是必需的。”

用這些CAR-T治療的小鼠

更重要的是，用這種方法治療的小鼠實際上治愈了癌癥，這一結果遠遠超出了研究小組的預期。“沒有還原性羧化，細胞不再分化，并維持其抗腫瘤功能更長時間。甚至，這是我們發現的核心，它們傾向于轉化為記憶T淋巴細胞，這是一種保留需要攻擊的腫瘤元素記憶的免疫細胞。”

記憶T淋巴細胞在繼發性免疫反應中起關鍵作用。它們保留了以前遇到的病原體的記憶，并可以在病原體再次出現時重新激活——就像病毒的情況一樣，但也包括腫瘤病原體——提供更持久的免疫保護。“同樣的原理也適用于CAR-T細胞:記憶細胞數量越多，抗腫瘤反應越有效，臨床結果越好。因此，CAR-T細胞的分化狀態是治療成功的關鍵因素。”

代謝和基因表達之間的相互作用。

展開后，我們每個細胞中包含的DNA大約有兩米長。為了適應微小的細胞核，它被濃縮在一種叫做組蛋白的蛋白質周圍。為了使基因轉錄發生，特定的DNA區域需要通過修飾組蛋白來展開。

當T細胞被激活時，組蛋白修飾發生，一方面濃縮DNA并阻止確保壽命的基因轉錄，另一方面打開并允許驅動其炎癥和殺傷功能的基因轉錄。還原性羧化直接作用于代謝物的產生，這些代謝物是修飾組蛋白的小化學元素，影響DNA包裝，并阻止長壽基因的可及性。它的抑制作用維持了這些基因的打開，并促進它們轉化為長期記憶的CAR-Ts。

很快會有臨床應用嗎?

科學家們用來阻止還原性羧化的抑制劑是一種已經被批準用于治療某些癌癥的藥物。“因此，我們建議重新定位它，以擴大其使用范圍，并在體外產生更強大的CART細胞。當然，它們的有效性和安全性需要在臨床試驗中進行檢驗，但我們有很好的希望!”作者總結道。

參考文獻:“Reductive carboxylation epigenetically instructs T cell differentiation” by Alison Jaccard, Tania Wyss, Noelia Maldonado-Pérez, Jan A. Rath, Alessio Bevilacqua, Jhan-Jie Peng, Anouk Lepez, Christine Von Gunten, Fabien Franco, Kung-Chi Kao, Nicolas Camviel, Francisco Martín, Bart Ghesquière, Denis Migliorini, Caroline Arber, Pedro Romero, Ping-Chih Ho and Mathias Wenes, 20 September 2023, Nature.

（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-9/）