該研究結果發表在10月9日的《Nature Medicine》雜志上，表明ctDNA分析可以作為免疫治療反應的早期標記，并可能有助于指導治療。

免疫療法是利用免疫系統對抗癌癥的藥物。盡管它們在提高生存率方面取得了成功，但它們對成像的標準使用提出了挑戰，以確定治療反應，因為成像的變化可能并不總是反映免疫治療的效果。液體活檢可能有助于確定哪些患者從現有的免疫療法中受益，并可能成為測試這些療法的臨床試驗的新終點。雖然最初的報告很有希望，但如何最好地使用這些方法尚未通過臨床試驗確定。

BR.36臨床試驗(NCT04093167)旨在確定ctDNA作為免疫治療反應的早期測量的作用，首先，定義ctDNA反應，其時間以及它與成像測試的金標準的比較，然后通過使用ctDNA反應來指導晚期非小細胞肺癌患者的治療。

BR.36試驗的第一階段發現，通過使用下一代測序(一種可以快速測序數百萬個基因靶標的先進技術)對ctDNA進行串行測試，免疫治療反應可以在治療開始后平均8周內被早期檢測到。ctDNA反應(血液中不再檢測到ctDNA)通過成像反映腫瘤縮小，然而，也有明顯的例外，表明ctDNA反應可能更準確地捕獲生存，特別是對于成像時疾病穩定的患者。

與沒有ctDNA反應的患者相比，ctDNA反應的患者有更長的無進展生存期(疾病不惡化的時間)，分別為2.6個月和5.03個月的差異。此外，ctDNA應答的患者總生存期較長，在分析時未達到中位生存期。

“實現實時、微創分子分析以了解患者對癌癥治療的反應并指導臨床決策的臨床需求尚未得到滿足，”該研究的主要作者Valsamo“Elsa”Anagnostou說，他是醫學博士，約翰霍普金斯大學胸部腫瘤學生物庫主任，精確腫瘤學分析負責人，約翰霍普金斯大學分子腫瘤委員會聯合負責人，肺癌精確醫學卓越中心聯合主任。“我們的研究表明，ctDNA反應與成像上看到的腫瘤大小相關，這是監測癌癥治療反應的金標準，似乎與生存有更好的相關性。這表明ctDNA可以作為一種策略來識別疾病進展高風險的患者，這些患者可以從治療方案的轉變中受益。”

研究人員假設液體活檢可以快速準確地預測患者的預后。在BR.36研究的第一階段，研究人員在2020年5月至2022年9月期間在美國和加拿大的六個醫療中心招募了50名晚期或轉移性非小細胞肺癌患者。幾乎所有的患者都是吸煙者，92%的患者之前沒有接受過治療。這個群體中82%是白人，52%是女性，56%是65歲以上的老人。目的是確定ctDNA分子反應的最佳時間點，并觀察分子反應與實體腫瘤反應評估標準(RECIST)的相關性，RECIST是通過監測腫瘤大小變化來測量癌癥治療反應的標準。

患者在標準護理的基礎上接受免疫治療藥物派姆單抗，每三周輸注200mg或2mg /kg。在前三個周期后，研究人員可以切換到每六周輸注400mg或4mg /kg?；颊咭恢痹谠囼炛?，直到他們接受了24個月的治療，有不可接受的藥物毒性，或影像學檢查顯示疾病進展。

研究者每6周進行一次RECIST反應評估，直到第12周，之后間隔更長的時間。他們還在治療前的第一個周期的第一天(基線)、第二個周期的第一天(治療三周)和第三個周期的第一天(治療六周)采集了患者的血液樣本。這些用于在這些時間點進行ctDNA反應評估，并將分子反應定義為派姆單抗治療第三個周期第一天的ctDNA清除。分子反應分析使用個人基因組診斷(PGDx) elio液體活檢平臺進行評估，“這代表了一個令人興奮的機會，可以定制免疫療法，以增強對治療期間腫瘤反應和進展模式的解釋，”Mark Sausen博士說，他是Labcorp公司PGDx的執行董事和技術創新主管。

Anagnostou說:“ctDNA反應對了解穩定疾病的成像復雜性特別有幫助，這代表了相當一部分患者的成像不能及時準確地檢測治療反應的程度。”在BR.36試驗第一階段的結果實施后，研究人員開始了第二階段的試驗，他們將根據兩個周期的派姆單抗治療后的ctDNA反應，評估肺癌患者定制治療的潛在臨床益處。ctDNA應答將用于識別疾病進展高風險的肺癌患者，這些患者隨后將被隨機分配到派姆單抗和化療強化治療組與繼續派姆單抗治療組。“癌癥研究所(CRI)很高興投資于這項臨床試驗的第二階段，”CRI Anna-Maria Kellen臨床加速器的常務董事Jay Campbell說。“這是一項注冊研究，這意味著如果研究滿足其主要終點，BR.36研究中使用的ctDNA檢測方法可以被批準。這可能導致液體活檢的分子評估成為評估一線非小細胞肺癌患者是否對癌癥免疫療法有反應的標準手段，與傳統的放射學評估反應相比。”

Janet Dancey醫學博士是加拿大癌癥試驗小組的主任，她說:“ctDNA有潛力提高我們為患者提供最佳治療方案的能力。在確定治療方案的改變或為患者提供繼續當前治療的保證方面，它可能比傳統影像學更好。我們的初步研究顯示了有希望的結果，我們將進行更大規模的試驗，以清楚地顯示ctDNA監測是否提供了基于治療建議的有用信息。”

（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-10/）