科學家們利用先進的研究技術發現了一種蛋白質的隱藏區域，這種蛋白質由于危險的突變而與人類癌癥有著巨大的聯系，科學家們為這種蛋白質的研究注入了新的活力。

Ras家族的蛋白質是一種啟動多種細胞生長、分裂和分化的酶，它們的基因已被確定為人類最常發生突變的癌癥相關基因。這項研究的主題是K-Ras蛋白，它與75%的ras相關癌癥有關。

俄亥俄州立大學(Ohio State University)的研究人員首次檢測到這種蛋白質結構的一部分，這是以前用標準實驗室工具無法觀察到的，揭示了與蛋白質突變相關的特征和相互作用，這種突變使細胞進入永久分裂狀態——這是一種典型的癌癥特征。

“我們知道這些突變是一個嚴重的問題:它們會導致死亡，”俄亥俄研究學者、俄亥俄州立大學化學和生物化學教授、資深研究作者Rafael Brüschweiler說。“我們知道結構生物學可以為這些突變的機制提供獨特的見解，并可以刺激尋找潛在的治療方法。

“我們現在對這種蛋白質的作用有了更全面的了解，這意味著我們可以開始考慮如何在它處于突變形式時中和它。從這個意義上說，信息就是力量，這些信息現在就在那里，所以我們和其他研究人員可以利用它并開始假設。”

這項研究最近發表在《自然結構與分子生物學》雜志上。

盡管已有關于K-Ras及其與細胞健康相關分子的關鍵功能關系的知識，但這種蛋白質一直被認為是“不可藥物”的，因為它的結構——無論是正常形式還是突變形式——隱藏了其結構中最有希望作為治療靶點的位置。在設計此類藥物時需要精確——以錯誤的方式干擾蛋白質可能比突變引起的疾病造成更大的危害。

“K-Ras是癌癥研究的圣杯——可能是世界上研究最多的生物分子之一，因為它在許多癌癥中起著至關重要的作用，但這也是一個巨大的挑戰。”

研究人員在2019年報告了一項技術，該技術可以觀察到移動太慢而無法通過標準核磁共振(NMR)光譜檢測到的蛋白質。一年后，該團隊決定開始將這些發現應用于尋找K-Ras的秘密藏身之處。

標準的核磁共振可以跟蹤快速作用的蛋白質，但在更長的運動和相互作用時間尺度上存在問題，而用于定義蛋白質結構的x射線晶體學在更少的運動和更多的時間下表現更好。Rafael Brüschweiler和同事們可以同時考慮K-Ras的動態特性以及它與反應性配體(GTP)的相互作用，首先從隱藏區域檢測微弱信號，然后優化核磁共振實驗來增強這些信號。

這項研究揭示了K-Ras結構中的兩個“開關”區域——引人注目的是，它們都位于最危險突變發生的蛋白質環附近——這在以前是不可見的。該團隊還建立了蛋白質“骨干”的復雜結構動力學行為，該行為放大了靠近開關的附加特征。主鏈對于理解蛋白質的結構特性是至關重要的——從那里，表征氨基酸側鏈“相對簡單”，br<e:2> schweiler說。

實驗還進一步闡明了正常蛋白及其突變形式的不同之處:在正常情況下，當K-Ras與兩個伙伴分子中的第一個結合時，它會更活躍，并保持對多種細胞功能的適當控制，包括恢復到非活性狀態。一旦發生突變，K-Ras就會停留在活躍期，永不休息。

“我們需要活躍的細胞，但在某些時候它們必須停止。否則，就像從來沒有把腳從汽車的油門上移開一樣——在某些時候，你需要把腳移開，因為它開得太快了。”“這是最基本的問題，這些突變會誘發細胞的不間斷活動。”

隨著突變相關開關區域的特征，研究人員有了新的藥物靶點，可以在不妨礙K-Ras基本細胞功能的情況下抑制突變。

Rafael Brüschweiler說:“開關和開關相互作用的相關區域是新的候選區域，我們現在可以對其進行前所未有的詳細監測。”“這可能不會在一夜之間改變世界，但這是一種全新的知識，有可能影響人類的健康。”

Brüschweiler對接下來可能發生的事情有自己的想法，比如描述現有藥物如何與蛋白質相互作用。他的團隊和其他人未來的工作將得到一臺新的核磁共振儀器的支持，該儀器的磁場為1.2千兆赫茲，這將是美國最強大的核磁共振儀器，該儀器剛剛抵達俄亥俄州立大學。該中心于2019年獲得了美國國家科學基金會(National Science Foundation) 1760萬美元的資助，該基金會也支持這項新研究。    

共同作者包括Alexander Hansen, Xinyao Xiang, Chunhua Yuan和Lei Bruschweiler-Li，他們都來自俄亥俄州立大學校園化學儀器中心核磁共振設施或化學與生物化學系。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-10）