CeMM、維也納醫科大學和洛桑大學的科學家首次成功地鑒定和表征了一種名為“Feeblin”的新小分子，它可以抑制轉運蛋白SLC15A4與適配蛋白TASL的相互作用。這兩種蛋白質都是體內促炎信號通路的一部分。特別是，患有自身免疫性疾病(如系統性狼瘡(SLE))的患者可以從抑制信號通路中獲益。

在自身免疫性疾病中，炎癥是慢性的，會導致嚴重的組織損傷。幾個復雜的分子途徑參與了這一過程，但針對這些途徑的特定部分的治療和藥物仍然很少。奧地利科學院分子醫學研究中心首席研究員兼科學主任Giulio Superti-Furga在《自然》雜志上發表的一項研究中表示，發現了一種名為TASL的新適配器蛋白，在從內切溶酶體膜轉運蛋白SLC15A4和toll樣受體7和9(先天免疫防御的中心參與者)到促炎轉錄因子IRF5(干擾素調節因子5)的信號轉導中起著至關重要的作用(Heinz等人，Nature 2020)。根據這些發現，研究小組假設SLC15A4和TASL的調節可能是免疫信號的一個重要方面，可以作為治療靶向來改善SLE。Giulio Superti-Furga和他的團隊現在朝著實現這一目標邁出了重要的一步，并開始了一項藥物發現計劃，該計劃建立在該團隊在溶質載體和藥物發現方面的專業知識基礎上。

新發現

在他們的研究中，科學家們開發了一種新的測試方法，可以用來專門監測TASL的存在。如果TASL沒有綁定到SLC15A4上，它是非常不穩定的。該研究的作者、Superti-Furga實驗室的博士后Andras Boeszoermenyi與CeMM分子發現平臺合作，發現了一個調節TASL蛋白穩定性的小分子，并發現這依賴于SLC15A4的存在。新發現的化合物叫做Feeblin，它完全實現了該團隊的假設;該化合物關閉了IRF5介導的促炎信號。這種化合物的命名是為了紀念諾貝爾獎獲得者Bruce Beutler對SLC15A4信號突變的研究，由此產生的突變小鼠品系被命名為“微弱”。“結果證實了我們發現SLC15A4-TASL復合物并想象如何靶向它以來所獲得的知識。“這支持了我們使用Feeblin為自身免疫性疾病患者開辟新的治療選擇的信念，”Manuele Rebsamen說，他曾是CeMM Superti-Furga小組的科學家，現在是洛桑大學的助理教授。他的團隊幫助闡明了這種化合物的作用。

在一項平行研究中，清華大學Maojun Yang團隊闡明了SLC15A4的低溫電鏡結構，并揭示了SLC15A4在結合TASL時發生了主要的構象變化。在與Superti-Furga團隊的合作中，Yang實驗室證實了Feeblin與SLC15A4的相互作用，并闡明了其變彈性機制。

從候選藥物到新藥

項目負責人Giulio Superti-Furga解釋說:“這是一個精彩的故事。我們確定了這種新的先天免疫適配器，TASL，它與SLC15A4結合，對IRF5信號通路至關重要，在短短三年內，我們就能夠確定一種候選藥物，其作用機制以前完全未知，是蛋白質相互作用的變彈性調節劑。”該化合物在生理條件下的驗證是由維也納醫科大學風濕病學系的組長Leonhard Heinz團隊進行的，他也是Superti-Furga團隊的前成員。“狼瘡有一個重要的未滿足的醫療需求，很高興看到我們幫助CeMM發現的機制現在以一種化合物的形式在SLE患者的細胞中顯示出希望。我們希望這將在未來幾年轉化為新的治療選擇，”Leonhard Heinz說。

為了促進SLC15A4的治療靶向性，使患者受益，CeMM已將專有權授權給Solgate GmbH，一家由CeMM聯合創立的SLC藥物發現公司。作為SLC15A4-TASL治療項目的一部分，研究人員正在進一步推進這些發現。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-10）