圖 BCL6和BLIMP1互逆調控Tprog/Tterm特征基因網絡
在國家自然科學基金項目（批準號：31991173、31991170）等資助下，清華大學董晨教授團隊在CD8+ T細胞抗腫瘤功能調控研究領域取得進展。研究成果以“BCL6通過拮抗BLIMP1促進癌癥中干細胞樣CD8+ T細胞抗腫瘤程序（BCL6 Promotes a Stem-like CD8+ T Cell Program in Cancer via Antagonizing BLIMP1）”為題，于2023年10月20日在線發表于《科學免疫學》(Science Immunology)。論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adh1306。
在腫瘤的發生發展過程中，抗原特異性CD8+ T細胞會首先在引流淋巴結（Tumor-draining lymph nodes；TDLNs）中被持續性的腫瘤抗原所激活并分化成為干細胞樣耗竭型T細胞（Stem-like/progenitor exhausted T cells；Tprog cells），進而遷移到腫瘤微環境中，并大量發育成為終末分化的耗竭型T細胞（Terminally differentiated exhausted T cells；Tterm cells）。Tprog細胞被認為是響應PD-1阻斷劑藥物的主要細胞。然而，這一個過程中的細胞外信號和細胞內轉錄調控機制仍缺乏系統和深入的研究。
董晨教授課題組通過分析癌癥病人的單細胞轉錄組測序數據，發現調控生發中心B細胞分化以及反應的關鍵轉錄因子BCL6在腫瘤浸潤的CD8+ Tprog細胞中高表達。在小鼠腫瘤模型中進一步驗證，發現BCL6同樣特異性地高表達在TDLN和腫瘤浸潤的CD8+ Tprog細胞中，BCL6的表達標志著腫瘤特異性Tprog細胞的形成。利用譜系追蹤系統，發現腫瘤浸潤的BCL6+ Tprog細胞能夠持續分化成為Tterm細胞，并是維持腫瘤浸潤CD8+ T細胞數量的關鍵T細胞亞群。在進一步探究BCL6功能的研究中，研究人員發現BCL6的缺失顯著損害Tprog細胞的抗腫瘤效果，并導致Tprog細胞的比例顯著降低，這說明BCL6對于Tprog細胞應對抗腫瘤作用十分重要。同時，ChIP-seq和ChIP-qPCR結果顯示，TGF-β的下游分子SMAD2顯著結合在Bcl6基因的啟動子區域，若SMAD2缺失則顯著減弱TGF-β對BCL6表達的誘導能力，這說明TGF-β-SMAD2信號通路可能直接轉錄誘導BCL6在CD8+ T細胞中的表達。并且，IL-2和TGF-β分別顯著減弱SMAD2和STAT5在Bcl6的同一啟動子位點的結合，說明SMAD2和STAT5可能通過競爭性結合到該位點拮抗性地調控BCL6的表達。此外，在B細胞和CD4+ T細胞中，ChIP-seq結果顯示BCL6和BLIMP1具有不同的DNA結合譜。Bcl6和Prdm1單獨過表達和雙過表達的實驗結果進一步顯示，BCL6和BLIMP1互逆調控Tprog/Tterm特征基因的轉錄（圖），進而拮抗調控Tprog向Tterm細胞分化的過程。
該項研究詳細闡述了TGF-β-BCL6和IL-2-BLIMP1信號通路拮抗調控抗腫瘤CD8+ T細胞分化的重要作用和分子機制，為開發新型的抗腫瘤T細胞過繼療法、細胞因子療法和免疫檢查點阻斷聯合療法提供了理論基礎。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11） | 
