這篇新文章討論了染色質構象重組作為基因表達和細胞譜系特異性調控的重要層次。文章特別關注了免疫細胞中細胞類型特異性的3D染色質結構如何由譜系特異性轉錄因子建立，尤其是T細胞子集分化和成熟的后期階段。

調節性T細胞（Treg）是在胸腺中生成的一種T細胞亞群，專門用于抑制過度的免疫反應。通過全面映射Treg細胞分化過程中的3D染色質組織，文章展示了Treg特異性的染色質結構在其譜系特異性確定過程中逐步建立，并與Treg特征基因表達高度相關。此外，Foxp3（一種Treg譜系指定轉錄因子）的結合位點在Treg特異性的染色質循環錨定處高度富集。

文章還進一步比較了來自Foxp3敲入/敲除或新生成的Foxp3結構域交換突變小鼠的野生型Treg細胞與Treg細胞之間的染色質相互作用。這表明，盡管Foxp3不依賴于Foxp3結構域交換二聚體的形成，但對于建立Treg特異性的3D染色質結構是必需的。

“調節性T細胞是我們體內的維和人員，”該研究的共同資深作者Ye Zheng說。“讓調節性T細胞告訴其他細胞冷靜下來，對保持身體健康至關重要。充分了解Foxp3對這些維和人員發育的影響，可以讓我們了解我們的免疫系統是如何運作的——以及疾病中的功能障礙。”

改變細胞的身份，即使是從抗感染的T細胞轉變為調節性T細胞，也不是一項簡單的任務。制造細胞的指令被編碼在DNA鏈中，包裹在蛋白質和RNA中，并纏繞在一起形成稱為染色質的3D結構。這種3D結構的變化對細胞的身份有關鍵影響。改變染色質結構可以暴露或隱藏對整個細胞行為負責的遺傳密碼片段。

科學家們早就知道Foxp3是調節性T細胞發育的關鍵，但只是作為調節性T細胞基因的開關。Zheng是調節性T細胞的專家，他認為Foxp3是一個簡單的基因開關的觀點并沒有全面反映情況。

染色質結構的復雜性和對細胞身份的影響促使Zheng轉向染色質結構專家Dixon，在更高的結構水平上探索Foxp3與調節性T細胞之間的關系。

研究人員繪制了調節性T細胞的三維染色質結構，以觀察Foxp3是否改變了調節性T細胞的染色質結構，從而暴露出細胞功能所需的基因。為了捕捉Foxp3和調節性T細胞之間的獨特關系，他們將調節性T細胞的染色質結構與另一種T細胞亞型——效應T細胞進行了比較。

根據Zheng的說法，效應T細胞就像調節性T細胞的對立面——它們煽動攻擊并指示其他免疫細胞進行戰斗。

當研究人員比較調節性T細胞和效應T細胞的結構時，他們注意到有許多獨特的Foxp3結合區域只存在于調節性T細胞中，這證實了Foxp3和維持免疫細胞之間的特殊關系。

“在Foxp3參與之前，調節性T細胞和效應T細胞遵循幾乎相同的分化路線，”Dixon實驗室的前博士后研究員、共同第一作者Dongsung Lee說。“比較調節性T細胞和效應T細胞讓我們清楚地了解了Foxp3對調節性T細胞身份的影響，因為Foxp3只存在于調節性T細胞中。”

他們還發現調節性T細胞具有獨特的染色質結構特征，稱為DNA環。他們發現，與Foxp3結合的基因在物理上更接近控制調節性T細胞身份的基因，因此Foxp3可以很容易地促進身份形成基因的表達。

“我們想看看Foxp3是否受益于調節性T細胞染色質結構已經形成的DNA環，或者Foxp3是否以某種方式創造了這些特征環，”Zheng實驗室的前博士后研究員、共同第一作者Zhi Liu說。“我們發現Foxp3在創建環路中是必要的，因此在創建調節性T細胞獨特的染色質結構中是必要的。”

Foxp3在調節性T細胞發育中發揮的作用比預期的更為基礎和廣泛。先前的研究指出，兩個Foxp3蛋白以一種特殊的方式配對，形成了這些DNA環。研究小組發現，這些基因對并不是形成特征環所必需的，這表明其他含有Foxp3蛋白的復合物也可能參與其中。

研究結果表明，除了作為基因開關外，Foxp3還在調節性T細胞中監督更大的遺傳結構變化。Foxp3的存在協調染色質結構的變化，進而指導維持免疫細胞的功能成功。

“現在我們知道Foxp3在調節T細胞功能中起著更大的作用，我們可能能夠找到方法來調節Foxp3來調節免疫抑制，”該研究的資深作者之一Dixon說。“如果我們發現Foxp3，我們可以看到更多的免疫抑制，這可以治療自身免疫。如果我們抑制Foxp3，我們可以看到更少的免疫抑制，這可能有助于對抗癌癥腫瘤，因為正常情況下調節性T細胞會滲透腫瘤并抑制其他免疫細胞的活動。”

這些結果突出了Foxp3在調節Treg特異性3D染色質結構形成中未被充分重視的角色。這項研究的意義在于提高了我們對免疫細胞中基因表達調控和細胞類型特異性染色質結構形成的理解，這可能為未來的疾病研究，特別是涉及免疫失調的疾病，提供新的治療策略。需要更多的研究來了解Foxp3如何與其他蛋白質一起在調節性T細胞中產生DNA環。隨著研究人員發現Foxp3和調節性T細胞之間關系的更多細節，他們希望Foxp3成為調節免疫抑制療法的可能靶點。

Foxp3 orchestrates reorganization of chromatin architecture to establish regulatory T cell identity

（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11）