科學家們發現了腦細胞中兩種蛋白質之間的物理相互作用，這種相互作用可以在鼠的運動、焦慮和記憶控制中被追蹤到。研究人員表示，這一發現可能為精神分裂癥的創新治療鋪平道路。

該研究小組首次確定，在正常情況下，這兩種蛋白質在大腦的多個區域相互結合，并且在小鼠身上發現它們的聯系是維持正常運動、記憶功能和焦慮調節的關鍵。這兩種蛋白質都是與精神分裂癥發展風險相關的數十種蛋白質中的一種。

他們發現，當這種聯系沒有像應有的那樣發生時，行為會受到負面影響——在鼠身上，蛋白質相互作用能力的破壞會增加多動癥、降低風險規避和記憶力受損。雖然妄想和幻覺是精神分裂癥的標志性癥狀，但這種疾病還包括其他癥狀，包括運動和記憶問題。

俄亥俄州立大學醫學院生物化學和藥理學副教授、首席作者Chen Gu說:“這兩種蛋白質似乎沒有關系，我們的研究提供了它們之間的聯系，這是以前沒有認識到的。有超過100個基因被確定為精神分裂癥的風險基因，但我們仍然不知道這些風險背后的真正機制，”Gu說。“我們希望，從長遠來看，更好地了解這種機制有助于找到一種新的治療方法，使精神分裂癥患者受益。”

這項研究最近發表在《Molecular Psychiatry》雜志上。

深入研究蛋白質相互作用和功能

先前的尸檢研究已經根據在腦組織中檢測到的蛋白質功能障礙的跡象確定了精神分裂癥的風險基因。其中包括本研究中的蛋白質:MAP6，它具有支持神經元細胞骨架或更具體地說是微管的作用，以及Kv3.1，它有助于控制神經元電信號的最大頻率。

Gu的實驗室多年來一直在研究Kv3.1，經常使用缺乏該基因的轉基因小鼠。當研究小組開始探索Kv3.1和MAP6之間的聯系時，該研究的第一作者、實驗室研究生Di Ma發現，缺乏這兩種蛋白質基因的小鼠經歷了類似的行為變化。

“這就是我們如何開始更詳細地研究他們的關系，”Gu說。

在這項研究中，馬和她的實驗室伙伴通過破壞鼠大腦特定區域中蛋白質相互結合的能力，對蛋白質與行為的聯系進行了更細致的研究:海馬區負責學習和記憶，附近的杏仁核負責處理情緒。

研究人員發現，破壞杏仁核中蛋白質的連接會導致風險規避的減少——在鼠身上表現為不恐高。阻斷這些蛋白質在海馬體中的附著會導致多動癥和對熟悉物體的識別能力下降。盡管這些實驗中的一些行為變化與完全缺乏一種或兩種基因的小鼠所看到的更長的變化清單有所不同，但這一發現提供了重要的見解，說明蛋白質的相互作用(或缺乏相互作用)對行為的影響最大。

“我們每天從事的不同生理功能是由不同的大腦區域控制的，”Gu說。“這是我們研究的一個進步——因為以前我們只知道全球基因敲除小鼠有這些行為改變，我們并不真正知道哪個大腦區域負責它們。”

進一步研究及啟示

Gu實驗室的下一步將探索小鼠的社會行為與這些蛋白質在前額皮質中的功能之間的聯系，前額皮質是大腦中一個對決策和計劃很重要的區域。

在一系列的生物化學和細胞生物學實驗中，研究人員還確定了蛋白質是如何結合的，以及這種聯系是如何影響它們在神經元內的定位的。結果顯示，MAP6穩定了特定類型的中間神經元中的Kv3.1通道，在那里它幫助這些細胞保持大腦信號的均勻性。另一方面，MAP6表達的下降顯著降低了這些中間神經元中Kv3.1的水平。

綜合研究結果表明，當蛋白質不能正確結合時，沒有足夠的Kv3.1可用來維持中間神經元的信號控制功能，導致受影響大腦區域的神經抑制和興奮不平衡-以及相關的負面行為癥狀。這種中間神經元能夠產生高頻率的神經沖動，是精神分裂癥的關鍵治療靶點。

“我們的研究進一步提供了MAP6功能障礙和中間神經元信號功能障礙之間的聯系，我們現在知道有兩種蛋白質相互作用，一種可以改變另一種，”Gu說。“這為治療策略開辟了潛在的新方向。”

參考文獻:

A cytoskeleton-membrane interaction conserved in fast-spiking neurons controls movement, emotion, and memory” by Di Ma, Chao Sun, Rahul Manne, Tianqi Guo, Christophe Bosc, Joshua Barry, Thomas Magliery, Annie Andrieux, Houzhi Li and Chen Gu, 13 October 2023,Molecular Psychiatry


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11）