霍奇金淋巴瘤是年輕人中最常見的淋巴瘤之一。它的特點是存在較大的B淋巴細胞，這是不尋常的，因為它們的表面上有許多其他免疫細胞的識別標記，比如在吞噬細胞、樹突狀細胞或T細胞上發現的那些標記?，F在，由實驗和臨床研究中心(ECRC)的Stephan Mathas領導的一個團隊解釋了這些變化是如何在細胞中發生的，以及它們有什么影響。ECRC是Max delbrck中心和柏林慈善機構Universit tsmedizin的聯合機構。

“在經典霍奇金淋巴瘤中已經發現了許多不同的分子變化，但我們對積極促進腫瘤細胞發育的突變知之甚少，”Stephan Mathas說，他是發表在《自然通訊》上的這項研究的最后一位作者。他的團隊與烏爾姆大學醫學中心人類遺傳學研究所(Reiner Siebert教授)和波茲南波蘭科學院(Maciej Giefing博士)的同事一起，通過大量的基因測序和表達數據來尋找激活突變。在細胞系和后來的患者腫瘤細胞中，他們反復發現大約15%的患者在轉錄因子IRF4中有相同的突變。

完全改變的功能

“在這些情況下，IRF4內部只有一個氨基酸發生了改變:IRF4在99號位置含有精氨酸而不是半胱氨酸，”Mathas解釋說。“我們主要與來自英國伯明翰的Pierre Cauchy和Constanze Bonifer合作，證明了這完全改變了轉錄因子的功能:它不再與通常的DNA結合位點結合，而是與通常不被識別的其他DNA基元結合。這從根本上改變了基因活動的調節。”

結果，B淋巴細胞被阻止成熟為產生抗體的漿細胞。由于這種突變在霍奇金患者中很常見，研究人員懷疑它可能對腫瘤細胞有利。因此，他們決定制造健康的B細胞，既能產生“正常”的IRF4，也能產生改變的IRF4，然后分析哪些基因受到突變體的調節。當IRF4-C99R突變體被打開時，健康漿細胞程序保持沉默。相反，它導致了與霍奇金淋巴瘤相關的基因的上調，這些基因在健康狀態下根本不能被IRF4激活。

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IRF4-C99R突變體中相對較大的精氨酸不再適合通常的DNA對接位點，但它確實與DNA上的其他位點結合良好。這導致了疾病相關基因的激活。

“對我們來說，一個關鍵的發現是，一個點突變可以導致DNA結合能力的喪失和增加，從而對基因功能產生根本性的影響，”尼古拉·施呂?納博士說，他是該研究的第一作者之一，與皮埃爾·柯西一起。這種DNA結合位點的變化很難用生物信息學技術來預測。Schleu?ner說，這就是為什么將伯明翰、溫哥華和柏林的MDC-BIMSB的研究人員的實驗工作與創新的生物信息學分析結合起來是如此重要。

此前，由Mathas的團隊和國際合作者在2023年1月發表在《科學免疫學》(Science Immunology)上的一項研究已經表明，改變這種轉錄因子中的單個氨基酸會產生重大影響。在這項研究中，科學家們發現了一種IRF4突變，它位于幾個氨基酸之外，導致兒童出現嚴重的、以前未知的免疫缺陷。“我們相信我們已經描述了一種在其他疾病中也起關鍵作用的機制，”Mathas強調說。

尋找抑制劑

目前的研究表明，有可能阻斷轉錄因子的錯誤激活。“現在很難直接阻斷轉錄因子。但現在我們知道突變結合位點在哪里，我們可以尋找恰好占據這些DNA結合口袋的抑制劑，同時不影響健康細胞，”Mathas說。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11）