在人工智能革命之前，蛋白質設計方法僅限于基于自然界現有蛋白質生成設計，這存在局限性，因為大自然只對可能的蛋白質景觀的一小部分進行了采樣。相比之下，生成式人工智能方法強調從頭開始的蛋白質設計——從零開始設計新的蛋白質——以擴大功能和理想屬性的范圍，超越自然界已經實現的功能。

在《Nature》雜志上發表的一項名為“用可編程生成模型照亮蛋白質空間”的新研究中，研究人員提出了一種名為Chroma的生成式人工智能(AI)模型，該模型創造了自然界中以前未發現的具有可編程特性的新型蛋白質，具有治療潛力，并在實驗室中取得了實驗成功。Chroma用于在外部約束下設計蛋白質，包括對稱性、子結構、形狀，甚至是自然語言提示。實驗表征了從Chroma產生的310種蛋白質，這些蛋白質表達、折疊并具有良好的生物物理特性。

這項工作來自馬薩諸塞州薩默維爾(Somerville)的Generate:Biomedicines公司，該公司致力于機器學習、生物工程和醫學的交叉研究，重點是蛋白質設計。

Biomedicines的聯合創始人兼首席技術官Gevorg Grigoryan博士指出，可編程性從一開始就是Chroma框架不可或缺的一部分，因為生產治療應用需要的不僅僅是生成可以通過實驗驗證的結構。評估蛋白質的功能，如結合、變構控制和酶活性，對治療潛力至關重要。

此外，這項研究的一個新穎之處在于，當考慮在蛋白質設計活動中進行實驗驗證時，它改變了范式。

“我們的目標不是‘我想讓這種蛋白質起作用’，而是表征這種模型。我們想了解Chroma學到的東西有多少是真實的，多少是不真實的，”Grigoryan說。

在決定實驗驗證哪些計算結構時，常用的方法包括一個過濾步驟，在這個步驟中，蛋白質設計者根據他們對生物物理結構的理解來批評設計，例如由于溶解度問題而懲罰疏水區域的過度代表。

 讓數據為你工作

蛋白質設計領域傳統的“自下而上”方法，即基于原子的生物物理動力學模擬蛋白質行為，在邏輯上是“精細和一致的”，但并沒有帶來現在通過機器學習可以實現的進步。

機器學習方法不是從第一原理開始，評估模擬是否準確，而是從觀察開始，推斷導致這些觀察的原理。

具體來說，Chroma利用了擴散模型，這是一種機器學習工具，在圖像生成工具中取得了相當大的成功，例如Midjourney、OpenAI的DALL-E 2和Stability AI的Stable diffusion。這些生成模型學習訓練數據的模式，并生成具有相似特征的新輸出。這個框架使Chroma具有可塑性，可以引入新的可編程條件。

“為新屬性創建模型并將其插入Chroma非常容易。與DALL-E圖像生成器類似，您不必為動物、海灘和山脈創建單獨的圖像模型。你只要告訴模型，‘我想要一只戴著寬邊帽在海灘上跳舞的熊貓’，它就能為你生成這樣的場景。”

Chroma并不是唯一利用擴散模型進行蛋白質設計的生成式人工智能工具。今年7月，華盛頓大學(UW)蛋白質設計研究所(IPD)主任、生物化學教授David Baker博士的實驗室在《Nature》雜志上發表了他們的擴散模型RoseTTAFold擴散(RFdiffusion)，該模型證明了強有力的實驗驗證和易用性。

“到目前為止，[Chroma]只被實驗證明可以設計新的結構，但可能適用于設計新的蛋白質，肽和小分子相互作用，正如RFdiffusion所證明的那樣，”Baker說。

有效的蛋白質設計模型只是更廣泛的治療發現過程的一部分。

“Chroma是一個模型，而不是藥物打印機。還有很多東西要做治療，這可能是資源密集型的，涉及干濕實驗室之間非常緊密的整合，”Grigoryan說。

向所有人開放

Chroma背后的代碼作為開源軟件提供給學術界和工業界的所有研究人員。

“我們的意圖是在發布預印本之前先開源。從社會的角度來看，阻礙[Chroma]在推進生物醫學科學以及其他應用(如納米技術和材料科學)方面的作用是不對的，”Grigoryan解釋說。

從公司的角度來看，Grigoryan還指出，能夠繼續走在科學前沿的能力與公司吸引和留住最優秀人才的能力有關。分享這項工作是為研究界做出貢獻的關鍵行動。

雖然擴散模型是“當下的潮流”，但新的蛋白質設計工具有望滲透到一個快速增長的領域。

“既然代碼是可用的，(全人類)當然可以自由地在其基礎上進行構建并創建更好的版本。我期待并希望這正是發生的事情。”

Illuminating protein space with a programmable generative model


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-11）