加州大學戴維斯分校綜合癌癥中心的研究人員已經證明，使用基因療法抑制一種特定的蛋白質可以縮小小鼠的肝細胞癌(HCC)。在HCC中經常過度表達的凝集素1 (Gal1)蛋白的沉默也改善了抗癌免疫反應，增加了腫瘤內殺傷T細胞的數量。該研究發表在《藥物學報B》上。

病理與檢驗醫學系的杰出教授、該研究的資深作者Yu-Jui Yvonne Wan說,“我們早就知道Gal1是肝細胞癌的生物標志物，Gal1在正常組織中的表達很低，在脂肪肝、炎癥和肝癌發生時表達增加?，F在，我們可以看到Gal1不僅僅是一個生物標志物，它是一個潛在的治療靶點。”

HCC是一種始于肝臟的癌癥，是世界上最常見的癌癥之一。而且這個數字還在增加，自20世紀80年代以來，事故率增加了兩倍多。這種疾病也可能是致命的:在晚期，5年生存率不到20%。

 Wan實驗室花了幾十年時間研究肝臟疾病;這項研究建立在以前的研究基礎上。

Gal1在HCC中過表達

Gal1抑制免疫系統攻擊健康組織。然而，當它在HCC中過度表達時，它會促進腫瘤生長并阻止免疫系統攻擊腫瘤。在這項研究中，研究小組發現高Gal1水平與疾病的侵襲性進展和較差的生存率有關。在HCC患者中也觀察到Gal1升高與不良預后之間的聯系。

今年早些時候， Wan\團隊使用基因療法來增加microRNA-22 (miR-22)，一種調節基因表達的非編碼RNA，以研究其對肝癌的影響。該方法由Wan實驗室助理專業研究員Ying Hu領導，在動物模型中顯示miR-22過表達可減少肝臟炎癥，治療HCC，并且比Lenvatinib(一種fda批準的HCC藥物)產生更好的生存結果。

研究人員指出，miR-22降低了包括Gal1在內的幾個基因的活性。他們決定探索降低Gal1是否可能是miR-22治療HCC的重要機制。

為了抑制Gal1，實驗室使用了一種叫做igal1的短干擾RNA (siRNA)。siRNA被包裝成腺相關病毒9，這種病毒更喜歡在肝臟中著陸。一旦進入腫瘤及其周圍，igal1就能有效地沉默腫瘤和基質中的Gal1，基質是腫瘤內部和周圍的支持組織。

沉默Gal1是肝癌的潛在治療方法

“沉默Gal1可以減少極難治療的HCC腫瘤，” Wan說。“此外，我們發現該療法減少了腫瘤邊緣間質中的Gal1，因此它對腫瘤微環境有很大影響。”

一些腺相關病毒傳遞的基因療法已經被美國食品和藥物管理局批準用于治療遺傳性疾病，如脊髓性肌萎縮癥和b型血友病。然而，很少有研究人員探索使用這種方法治療腫瘤。作者認為，這項研究和其他工作證明了基因療法治療癌癥的潛力。

雖然抑制Gal1可能有益于人類HCC患者，但這種方法可能帶來其他機會。

Gal1在許多類型的癌癥中過度表達，包括乳腺癌、結腸癌和肺癌。此外，早在HCC發生之前，這種蛋白質就開始在患病的肝臟中積累。因此，可以考慮抑制Gal1預防HCC。

“沉默凝集素1可能是對抗肝癌的突破性策略，它提供了治療HCC的潛力，以及預防的希望，為變革性治療提供了一條途徑。”

該研究的其他作者包括加州大學戴維斯分校的Ying Hu, Farzam Vaziri和Dongguang Wei;夏威夷大學陳欣


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12）