研究人員發現，細胞的解碼機制對治療性mRNA的誤讀會在體內引起意想不到的免疫反應。他們已經確定了mRNA中導致這種情況發生的序列，并找到了一種防止“脫靶”免疫反應的方法，從而使未來mRNA療法的設計更加安全。

信使核糖核酸是告訴體內細胞如何制造特定蛋白質的遺傳物質。醫學研究委員會(MRC)毒理學部門的研究人員發現，當面對mRNA治療中常見的化學修飾的重復時，“讀取”mRNA的細胞機制會“滑動”。除了靶蛋白之外，這些滑動還會導致“脫靶”蛋白的產生，從而引發意想不到的免疫反應。

mRNA疫苗被認為改變了大流行游戲規則，已被提議在未來治療各種癌癥、心血管、呼吸系統和免疫疾病。

這種革命性的治療方法部分是通過生物化學家Katalin Karikó和免疫學家Drew Weissman的工作實現的。他們證明，通過對堿基(mRNA的組成部分)進行化學修飾，合成的mRNA可以繞過我們身體的一些免疫防御，使治療藥物進入細胞并發揮作用。這一發現使他們獲得了2023年的諾貝爾生理學和醫學獎。

由劍橋大學MRC毒理學部門的生物化學家Anne Willis教授和免疫學家James Thaventhiran博士領導的最新進展，建立在先前的進展基礎上，以確保預防與未來基于mRNA的治療相關的任何安全問題。他們的報告今天發表在《Nature》雜志上。

研究人員發現，一種被稱為N1-甲基偽尿嘧啶的化學修飾的堿基——目前包含在mRNA療法中——是導致mRNA序列“滑動”的原因。

MRC毒理學小組與肯特大學、牛津大學和利物浦大學的研究人員合作，測試了接受輝瑞mRNA疫苗的人體內產生“脫靶”蛋白質的證據。他們發現，在研究中接種疫苗的21名患者中，有三分之一發生了意外的免疫反應，但沒有不良反應，這與這些COVID-19疫苗的廣泛安全性數據一致。

然后，研究小組重新設計了mRNA序列，通過糾正合成mRNA中容易出錯的基因序列來避免這些“脫靶”效應。這就產生了預期的蛋白質。這種設計修改可以很容易地應用于未來的mRNA疫苗，以產生預期的效果，同時防止危險和意外的免疫反應。

“研究毫無疑問地表明，針對COVID-19的mRNA疫苗是安全的。該報告的聯合資深作者、MRC毒理學股的James Thaventhiran博士說:“數十億劑Moderna和輝瑞mRNA疫苗已經安全交付，拯救了全世界的生命。我們需要確保未來的mRNA疫苗同樣可靠。我們展示的‘防滑’mRNA是對該藥物平臺未來安全性的重要貢獻。這些新療法對治療多種疾病很有希望。隨著數十億英鎊流入下一組mRNA治療，至關重要的是，這些治療方法的設計不會產生意想不到的副作用，”MRC毒理學部門主任、該報告的聯合資深作者Anne Willis教授說。

Thaventhiran同時也是阿登布魯克醫院的執業臨床醫生，他說:“我們可以從疫苗的mRNA中去除容易出錯的代碼，這樣身體就會產生我們想要的免疫反應的蛋白質，而不會無意中產生其他蛋白質。未來mRNA藥物的安全性問題是，錯誤導向的免疫具有巨大的有害潛力，因此應始終避免脫靶免疫反應。”

Willis補充說:“我們的工作為這種新型藥物提出了一個問題和解決方案，這是來自不同學科和背景的研究人員之間重要合作的結果。這些發現可以迅速實施，以防止未來出現任何安全問題，并確保新的mRNA療法與COVID-19疫苗一樣安全有效。”

將合成mRNA用于治療目的是有吸引力的，因為它的生產成本低廉，因此可以通過使這些藥物更容易獲得來解決全球范圍內嚴重的健康不平等問題。此外，合成的mRNA可以快速改變，例如創建新的COVID-19變體疫苗。

在Moderna和輝瑞公司的COVID-19疫苗中，使用合成mRNA使身體能夠從SARS-CoV-2中制造刺突蛋白。機體將mRNA疫苗產生的病毒蛋白識別為外源并產生保護性免疫。這種情況會持續下去，如果身體后來接觸到病毒，它的免疫細胞可以在病毒引起嚴重疾病之前將其中和。

細胞的解碼機器被稱為核糖體。它“讀取”天然和合成mRNA的遺傳密碼，以產生蛋白質。核糖體在mRNA上的精確定位對于制造正確的蛋白質至關重要，因為核糖體一次“讀取”mRNA序列的三個堿基。這三個堿基決定了接下來加入到蛋白質鏈中的氨基酸。因此，即使核糖體沿著mRNA發生微小的移動，也會嚴重扭曲編碼和產生的蛋白質。

當核糖體在mRNA中遇到一串被稱為N1-甲基假尿嘧啶的修飾堿基時，它會在10%的時間內滑動，導致mRNA被誤讀，并產生意想不到的蛋白質——這足以引發免疫反應。從mRNA中去除這些N1-甲基偽尿嘧啶可以防止“脫靶”蛋白質的產生。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12）