英國監管機構于11月16日批準了這種療法，它使一種基因失活，作為治療一種名為鐮狀細胞病的遺傳性血液疾病的一種手段。許多其他基于相同原理的CRISPR-Cas9療法正在臨床試驗中，作為一系列疾病的治療方法。

盡管這些療法很復雜，但它們僅僅是個開始。“我們傾向于稱這些為第一代基因組編輯，”馬薩諸塞州劍橋市(Cambridge)的Prime Medicine公司首席執行官Keith Gottesdiene說。該公司正在開發基因組編輯療法。“它們可以做一些了不起的事情，但它們相當有限。”

然而，現在有一批新的基于CRISPR的系統克服了這些限制。這些系統比最初的基因組編輯器更精確、更全面地編輯DNA。它們可以做出改變，比如開啟基因，這是最初的工具無法做到的。荷蘭魯汶大學呼吸疾病和胸外科實驗室的肺病專家Marianne Carlon說，對經典CRISPR-Cas9的監管批準為下一代基因組編輯技術“奠定了基礎”。

在這里，《Nature》雜志著眼于下一代CRISPR技術。

堿基編輯

基因組編輯為糾正導致囊性纖維化的突變提供了機會，囊性纖維化會影響肺部和消化系統。但是，對于這一點，經典的CRISPR-Cas9方法幾乎沒有用:“CRISPR在破壞事物方面比修復事物要好得多，”Gottesdiener說。

相反，Carlon正在探索一種利用堿基編輯方法的囊性纖維化治療方法，這種方法可以改變單個DNA字母或堿基——例如，將T轉化為G，或將C轉化為T。堿基編輯依賴于原始CRISPR系統中使用的Cas9酶，將這些變化靶向到正確的位置。但與傳統的CRISPR-Cas9不同，堿基編輯通常不會在同一點切割兩條DNA鏈。相反，Cas-9會引導其他酶到達選定的位點，在那里它們可以進行改變DNA堿基所必需的工作。

自從堿基編輯首次被報道以來的七年里，研究人員已經開發出了減少它產生的不必要的DNA變化的方法，并縮小了其成分的大小，以便它們可以更容易地進入細胞。堿基編輯療法已經用于早期臨床試驗，包括治療高膽固醇和一種白血病。但是這項技術的非凡精確性是以缺乏靈活性為代價的:它只能用于改變某些DNA序列，不能將DNA塊插入基因組。

先導編輯

2019年，一種名為“先導編輯（Prime editing）”的新型CRISPR系統有望解決這些限制。先導編輯可以改變單個DNA堿基，但也可以在目標位點插入或刪除一小段DNA。它比堿基編輯更靈活，因為它可以瞄準和糾正基因組中的幾乎任何位置。

但它也更加復雜。Carlon說:“有很多多功能性，但這使得它的工作有點挑戰。”

自2019年以來，研究人員通過設計更好的酶，提高了初始編輯的效率，其他增強功能可以防止細胞的自然DNA修復機制干預和引入錯誤。

明年，Prime Medicine計劃尋求美國食品和藥物管理局(FDA)的許可，啟動一項針對慢性肉芽腫病(一種遺傳免疫疾病)的基因編輯療法的臨床試驗。

與此同時，研究人員正在推動這項技術的發展，設計出將越來越大的DNA片段插入基因組中目標位點的方法。劍橋麻省理工學院的生物工程師Omar Abudayyeh說，這為替換整個基因打開了大門，從而使開發一種治療遺傳疾病的療法變得更容易，比如囊性纖維化，這種疾病可能是由某個基因內的許多不同突變引起的。與其設計治療方法來糾正每個突變，也許有一天可以用一個新的基因來替換有缺陷的基因拷貝。

他說:“這樣一來，你就有了一種適用于這種疾病的每一位患者的藥物。每個人都在用不同的方式來做這件事。”

表觀基因組編輯

除了改變基因本身的序列外，CRISPR系統還可以通過改變“表觀基因組”來改變基因的表達方式，包括對DNA的一系列化學修飾，這些修飾可以影響基因的活性。

針對表觀基因組的技術沒有堿基編輯技術發展得那么快。北卡羅來納州達勒姆Tune Therapeutics公司的首席科學官Derek Jantz說，這在一定程度上是因為科學家們認為表觀基因組編輯會在細胞分裂過程中被抹去。“這是一種常見的誤解，”他說。“但表觀遺傳學是非常持久的。”

今年5月，Tune的科學家提交的數據顯示，他們可以在不改變DNA本身堿基的情況下，關閉非人類靈長類動物中一種名為PCSK9的基因，該基因負責調節膽固醇。相反，他們使用了一種方法，在DNA上添加一種叫做甲基的化學標簽，這種標簽可以調節基因的活性。Jantz說，這種影響至少持續了11個月。

與一些基于RNA的藥物相比，表觀基因組編輯的長期效果可能具有優勢，這些藥物必須每隔幾周或幾個月重新服用一次。Jantz說，這種治療不涉及改變DNA的事實減輕了監管機構對CRISPR-Cas9治療的安全擔憂。

加州斯坦福大學(Stanford University)的合成生物學家Lei Stanley Qi說，這一發現也是一個例子，說明對表觀基因組的進一步了解可以推動這些治療向前發展，并解決其他形式的CRISPR編輯無法解決的疾病。例如，Tune希望使用表觀基因組編輯來治療乙型肝炎病毒感染，方法是沉默潛伏在細胞中的病毒DNA，即使在抗病毒治療之后。

盡管這些應用與第一種被批準的CRISPR藥物中使用的CRISPR-Cas9編輯相差很遠，但監管機構的批準有助于將基于CRISPR的編輯作為一種治療疾病的可行方法，Qi說。反過來，這可能會增強人們對表觀基因組編輯的興趣。他表示:“獲得批準是件大事。在那之后，我想我們將進入快車道。”


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12）