今天的許多藥物都是小而簡單的分子。它們通常通過調節與病理異常過程有關的蛋白質的活動來起作用——這正是使它們的發育極其復雜的原因。因此，必須為每種蛋白質開發出一種高度適應的分子，以適應相應的鎖——蛋白質的活性中心——就像一把高安全性的鑰匙。然而，積極參與病理脫軌過程的蛋白質只占疾病相關蛋白質的一小部分。因此，許多蛋白質仍然被認為在治療上是“不可藥物的”。

癌癥蛋白——并非不可藥物?

大多數不可藥物的蛋白質是癌癥研究中引人注目的目標。也許其中最突出的是小的Ras蛋白。Ras基因的一個微小變化就足以不可逆地打開細胞生長的開關，并帶來嚴重的后果:細胞迅速而不受控制地增殖。近四分之一的腫瘤發生Ras突變。在2013年的一項開創性研究中，由多特蒙德MPI的Herbert Waldmann領導的一組研究人員開發了一種新的策略，使Ras(以前被認為是不可藥物的)變得可藥物化:研究人員沒有直接針對Ras，而是使用一種專門開發的分子來阻止輔助蛋白PDEd，從而操縱Ras在細胞中的運輸和活性。然而，研究人員并沒有完全阻止Ras的致癌活性。

雙臂分子標記癌蛋白降解

在Waldmann的工作僅僅兩年后，美國研究人員開發了一種很有前途的新型藥物來消除病理蛋白質:它們被稱為PROTACs(靶向蛋白水解嵌合體)。這些化合物有效地劫持了人體自身的蛋白質廢物清除系統。由兩只手臂組成的大分子一邊抓住目標蛋白，另一邊抓住蛋白質廢物系統的E3連接酶，促使廢物系統處理病理蛋白。沃爾德曼說:“這是一項巧妙的、真正杰出的科學成就。”“在復雜的過程中，PROTACs不需要抑制靶蛋白的酶活性，而只需要高選擇性地與靶蛋白結合。從理論上講，這一原則普遍適用于所有蛋白質，包括我們的Ras轉運體PDEd，正如我們在目前的工作中成功證明的那樣，”他總結道。

偶然的發現開啟了新的可能性

化學家Waldmann和Winter以及他們的團隊，創造了一種新的PROTAC，由他們開發的PDEd抑制劑組成。他們將這種抑制劑與一種經過充分研究的分子聯系起來，這種分子已知可以提醒另一種降解系統，這種降解系統也可以處理更大的細胞成分。“然而，我們的屏幕顯示，我們的PROTAC并沒有激活我們所說的巨噬，而是激活了蛋白質降解系統，”喬治·溫特說。他接著解釋說:“特別有趣的是，我們的PROTAC結合了一種新的連接酶，目前為止PROTAC策略還無法獲得這種連接酶。”

目前，實際上只有兩種E3連接酶可以作為PROTACs的結合位點。然而，我們體內有600多種E3連接酶。其中一些只存在于特定的組織中。“組織特異性連接酶可用于特異性控制藥物活性位點，”Waldmann展望未來說。“我們相當偶然的發現允許對我們發現的連接酶進行進一步的生物學和醫學化學研究。這可能有助于擴大可用于制藥的PROTACs的范圍，并有一天使特定組織中的蛋白質靶向降解成為可能，”他總結道。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2023-12）