在一項具有歷史意義的研究中，格拉德斯通研究所的科學家們利用被稱為堿基編輯的新一代CRISPR工具，繪制了一幅復雜的免疫系統功能圖，研究了控制人類T細胞的詳細分子結構。

他們的研究結果發表在《自然》雜志上，揭示了詳細的信息，可以幫助克服當今免疫療法的局限性，并為包括自身免疫性疾病和癌癥在內的多種疾病確定了新的藥物靶點。

在格拉德斯通高級研究員Alex Marson博士的帶領下，研究小組深入研究了T細胞的DNA，精確定位了影響免疫細胞對刺激反應的特定核苷酸——DNA中遺傳信息的基本單位?？偟膩碚f，他們仔細研究了在功能性人類T細胞中發現的近400個基因中的10萬多個位點。

Alex Marson 是 UCSF 教授、Gladstone-UCSF 基因組免疫學研究所所長和創新基因組學研究所人類健康主任。 作為一名具有免疫基因組學背景的醫學科學家，Alex 的實驗室專注于將 CRISPR 基因組編輯技術應用于人類免疫細胞，以了解控制免疫細胞功能的基因程序并操縱 T 細胞產生基于細胞的治療廣泛的疾病。

核苷酸是在細胞中構建蛋白質的基本代碼，因此通過識別這些特定的DNA單元，科學家們現在可以清楚地了解蛋白質中調節對健康至關重要的免疫反應的確切位置。這些結果可以作為靶心，標記出未來免疫調節藥物可以靶向的位點。

Marson說：“我們已經繪制出了令人震驚的精確和信息豐富的DNA序列和蛋白質位點地圖，這些位點可以調節實際的人體免疫反應，我們繪制的位點為免疫疾病患者發現的突變提供了見解。龐大的基因數據集也可以作為一種提示，解釋生化密碼，幫助我們規劃未來針對癌癥、自身免疫、感染等疾病的免疫療法。”

T細胞在免疫反應和調節中發揮著核心作用，這使得科學家對它們產生了濃厚的興趣，希望解決癌癥或免疫紊亂等復雜疾病。在過去的十年里，Marson實驗室和其他實驗室已經建立了基因編輯技術CRISPR來研究初級免疫細胞是如何工作的。在這項研究中，研究小組更進一步，利用一種新的基于crispr的技術，即堿基編輯技術，對單個基因中的成百上千個DNA位點進行更有針對性的改變，以高分辨率繪制出更細致入微的畫面。

該論文的第一作者之一、醫學博士Ralf Schmidt指出，由于這項研究是使用來自人類獻血者的原代T細胞進行的，因此結果具有很大的臨床相關性。

Schmidt說:“這項研究正在深入研究免疫細胞功能的遺傳基礎。我們現在可以在核苷酸分辨率上分析T細胞，為藥物開發、診斷和進一步的科學努力繪制藍圖。”

有了從T細胞上超過10萬個位點產生的大量數據，計算基因組學成為這項研究的關鍵部分。格拉德斯通博士后研究員兼共同第一作者Carl Ward博士領導了團隊在這一領域的工作，他重點研究了細胞功能的重要指標，希望能將其作為免疫學家和藥物開發人員不可或缺的資源。

Ward說:“我們現在可以將功能分配給特定的突變，這以前一直是一個謎。我們詳細的功能圖譜也可以與現有的數據集和人工智能工具相結合，擴大我們的發現，并預測新的研究途徑。”

Ward指出，《自然》雜志的這項新研究只是免疫細胞發現新篇章的開始。他說:“我們用于解決疾病的工具將變得越來越好，我們正在接近一個目的地，即我們可以使用這些圖譜來設計治療方法，調整T細胞功能用于癌癥治療或降低其治療自身免疫性疾病。”

文章標題

Base editing mutagenesis maps functional alleles to tune human T cell activity