北卡羅來納大學醫學院放射腫瘤學副教授Gaorav Gupta博士實驗室發表在《自然》雜志上的新發現展示了cGAS-STING途徑（細胞內激活炎癥免疫反應必不可少的途徑）是如何通過檢測細胞內的DNA損傷來阻止癌癥形成的。在這個過程中，研究小組發現了“解鎖”cGAS/STING通路的“鑰匙”，在健康狀況下，cGAS/STING通路通常被關閉，以防止過度炎癥。

Gupta說：“我們的研究結果表明，這一途徑的缺失可能是導致乳腺癌細胞能夠承受高水平DNA損傷而不被免疫系統識別的原因，我們非常有興趣找到重新激活這一途徑的方法，治療甚至可能預防癌癥的發展。”

釋放cGAS的關鍵

一種被稱為環GMP-AMP合成酶(cGAS)的酶以其作為免疫系統信使的作用而聞名。雙鏈DNA病毒，如單純皰疹和水痘，以及DNA受損的細胞被認為是對身體的威脅和浪費。作為回應，cGAS的任務是呼吁免疫系統尋找威脅并將其從體內消除。

早在2020年，北卡羅來納大學埃謝爾曼藥學院的 Robert McGinty博士、北卡羅來納大學生物化學和生物物理系的Pengda Liu博士和Qi Zhang博士就成為了第一批在cGAS方面取得里程碑式發現的研究團隊。他們的論文發表在《科學》雜志上，揭示了cGAS被“鎖定”是為了防止身體釋放炎癥免疫反應，除非絕對必要。

Gupta說:“它處于‘關閉’狀態，因為它對組蛋白分子的親和力比DNA本身強得多。組蛋白是包裹我們DNA的蛋白質。你可以把cGAS想象成通過與組蛋白的結合而被鎖住，除非被一些鑰匙打開，否則它無法履行識別DNA的職責。”

Gupta聯系了同事，用他們之前開發并在那些研究中使用的分析方法來測試一個新的假設。Gupta很想知道，他的實驗室正在研究的一種蛋白質MRE11是否也可能是將cGAS從組蛋白監獄中釋放出來的關鍵。眾所周知，MRE11可以識別DNA的破碎片段。事實上，研究人員發現MRE11在識別和結合斷裂DNA的過程中，同時從組蛋白中釋放cGAS。

“這很有趣，因為MRE11以檢測和修復DNA損傷而聞名，但我發現的證據表明，MRE11起著不同的作用，即激活先天免疫系統，”Gupta實驗室的博士后研究員、論文的共同第一作者Min-Guk Cho博士說。

炎癥和細胞死亡之間的聯系

研究人員還發現，當MRE11和cGAS相互作用時，它們會啟動一種特殊形式的細胞死亡，稱為壞死性壞死。與其他形式的細胞死亡相反，壞死性壞死導致細胞死亡，從而觸發免疫激活，使身體更容易啟動全力以赴的努力。

“將Mre11和cGAS與壞死下垂激活聯系起來是抑制腫瘤形成的非常有效的方法。”“當MRE11和cGAS被受損的癌前細胞激活時，它們會合作激活一種增強免疫的細胞死亡形式，幫助我們的身體在細胞發展成癌癥之前消滅它們。”

未來臨床治療與合作

Gupta和他在北卡羅來納大學的同事們正在積極招募患者參加北卡羅來納大學的一項臨床試驗，以檢查放射和免疫療法的結合作為治療某些類型乳腺癌的一種手段。

有了這些新信息，研究人員將看到這一途徑是否對這些療法有更多或更少的反應，或者特定類型的療法是否可以更有效地參與這一途徑，從而改善臨床結果。



（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-1）