早在2001年，免疫學家Pere Santamaria正在探索一種研究糖尿病的新方法。在鼠身上，他和他的合作者開發了一種方法，使用氧化鐵納米顆粒來追蹤與疾病有關的關鍵免疫細胞。

但隨后，加拿大卡爾加里大學的Santamaria提出了一個大膽的想法。也許他可以用這些顆粒作為一種治療方法，瞄準、抑制甚至殺死導致疾病的細胞——那些破壞胰腺中產生胰島素的胰島細胞的細胞。這似乎是一個遙不可及的想法，但他決定嘗試一下。

“我一直在做一個又一個實驗，”他說?，F在，二十多年過去了，Santamaria的療法即將在人體上進行測試。

50多年來，研究人員一直試圖馴服導致自身免疫性疾病(如1型糖尿病、狼瘡和多發性硬化癥)的細胞。大多數被批準的治療方法都是通過抑制整個免疫反應來起作用的。這通常會緩解癥狀，但會增加人們感染和癌癥的風險。但幾十年來，免疫學家一直希望恢復所謂的耐受性——免疫系統忽略體內抗原的能力，同時適當地攻擊那些不屬于體內的抗原。在某些情況下，這意味著對這些流氓細胞訓練來攻擊的抗原進行管理，這種策略可以解除細胞的程序，抑制自身免疫反應。其他研究人員正試圖有選擇地清除有問題的細胞，或者引入經過設計的針對這些細胞的抑制性免疫細胞。一種依靠工程免疫細胞的方法被用于治療15名狼瘡或其他免疫疾病患者，取得了驚人的成功。其中一名參與者在超過兩年半的時間里沒有任何癥狀。

馬里蘭州巴爾的摩市約翰霍普金斯大學(Johns Hopkins University)專門研究自身免疫性疾病的風濕病學家Maximilian Konig說，如果更多的人體試驗顯示出積極的結果，它可能會改變人們的生活。“我們對這些疾病的治療非常糟糕，”但它們并不總是有效，即使它們有效，改善也往往是有限的。談論可以治愈的療法“幾乎是褻瀆神明”?，F在，隨著一些結果的出現，治愈性治療似乎是可能的。“唯一的問題是，什么是最好的方法?”Konig問道。

自我意識

免疫系統以其攻擊病原體的作用而聞名。但它還有另一項同樣重要的工作:知道何時退出。如果免疫細胞將人體自身組織視為威脅，它們就會造成傷害。

參與靶向攻擊的免疫系統手臂由淋巴細胞和B細胞組成，淋巴細胞分化成T細胞，T細胞通常識別并攻擊外來細胞或病變細胞，B細胞產生抗體，并以其他方式支持免疫系統。在它們發育的早期，這些細胞經歷了一個清除那些針對身體自身組織的細胞的過程。但是伊利諾斯州芝加哥大學的化學工程師Jeffrey Hubbell說，這個被稱為中心耐受的過程是“有漏洞的”。一些細胞溜了出來。

身體有一個備用系統，一種被稱為外周耐受的機制。這可以消除或抑制任性的細胞，或將它們轉化為所謂的調節性T細胞，通過阻止其他細胞的攻擊來抑制免疫反應。在自身免疫性疾病中，中樞和外周的耐受性都因尚不完全清楚的原因而失效，免疫系統開始攻擊在人體自身細胞和組織上發現的抗原。在多發性硬化癥中，身體攻擊隔離神經的髓鞘。在乳糜瀉中，麩質會觸發免疫系統攻擊腸壁。

如果科學家們能夠平息或消除這些故障細胞——恢復對特定抗原的耐受性——他們就可以在不妨礙免疫系統對真正威脅作出反應的能力的情況下治療這種疾病。早期的努力集中在給予大量有問題的抗原，試圖耗盡或使識別它的免疫細胞失去活性。許多團體都嘗試過這種脫敏療法，取得了不同程度的成功。免疫學家Jeffrey Bluestone說，抗原必須以正確的方式引入，以增強耐受性，而不是激活免疫。這就是抗原特異性治療的整個領域。”

撥動開關

選擇正確的抗原是件棘手的事。一些自身免疫性疾病是由一種免疫反應引起的。但在許多情況下，比如多發性硬化癥、糖尿病和風濕性關節炎，身體會通過一種被稱為表位擴散的現象，對幾種抗原產生免疫反應。研究人員可以嘗試找出所有涉及的抗原，Bluestone說。但這是一個很高的要求，特別是因為這個清單可能因人而異。另一種可能性是尋找一個總開關，當它被打開時，可以關閉自身免疫反應，同時保持免疫系統完好無損。

Santamaria認為他已經找到了這樣一種機制。他的團隊的納米顆粒——他稱之為navacims——被稱為主要組織相容性復合體分子的蛋白質裝飾，這些分子像尖峰一樣從顆粒表面伸出來。這些刺突是為了模仿免疫調節細胞(抗原呈遞細胞)上的刺突，抗原呈遞細胞清除全身的抗原，然后將它們帶到T細胞，告訴T細胞是攻擊它們還是忽略它們。Santamaria將它們比作T細胞誘餌。

在Santamaria發現如何使用navacims來追蹤T細胞之后，他開始研究如何將其作為一種治療方法。他懷疑納米顆?？赡軙е录毎劳龌蛐菝?。

當時，Santamaria正在研究1型糖尿病的小鼠模型，這種疾病已知會發生表位擴散。因此，他研制了一種混合粒子，攜帶八種不同的抗原片段或抗原表位。作為對照，他使用了一個攜帶單個表位的納米顆粒，推測一個納米顆粒不會產生任何影響，因為T細胞可以識別糖尿病患者的數千個表位。然而，令人驚訝的是，對照組和實驗納米顆粒都逆轉了糖尿病癥狀。“這完全沒有任何意義，”Santamaria說。

他花了好幾年才弄明白是怎么回事，但現在他認為他明白了。納米顆粒促使T細胞繁殖并轉變為調節性T細胞，調節性T細胞會前往炎癥部位。在那里，它們結合并使抗原呈遞細胞失活，這些細胞不僅攜帶這些細胞識別的抗原，還攜帶數千種在糖尿病中很重要的其他抗原。所以這些細胞不能再激活助長疾病的免疫細胞。從某種意義上說，納米粒子融合抗原起著總開關的作用。“有時候這聽起來好得令人難以置信，”Santamaria說。

它可能是。這一策略還沒有在臨床上進行測試。Santamaria在南舊金山成立了一家名為Parvus Therapeutics的公司;它將于今年開始首次人體試驗，從影響肝臟的自身免疫性疾病開始。

鑰匙在肝臟里

肝臟是過濾來自腸道的攜帶外來抗原的血液的地方。它也是所有細胞和組織死亡后留下的細胞碎片的目的地。因此，它在建立免疫耐受方面具有重要作用。Hubbell和他的同事發現，細胞碎片攜帶一種特殊的糖標簽，可以將其引導到肝臟。他們意識到，通過將這種糖標簽添加到其他蛋白質上，他們可以將幾乎任何他們想要的分子導向肝臟，包括抗原，比如在多發性硬化癥中激活免疫系統的髓磷脂蛋白。在2023年發表的一篇論文中，他們證明了這種策略可以逆轉小鼠多發性硬化癥樣疾病的癥狀。

Hubbell說，這篇論文最令人興奮的地方在于，這些動物的疾病已經發展到晚期，這意味著它們的免疫系統可能會對多種抗原產生反應。然而，只用一種抗原治療就能逆轉癱瘓。

位于馬薩諸塞州劍橋市的一家名為Anokion的公司，也是Hubbell的聯合創始人，也在研究類似的策略。該公司已經在多發性硬化癥患者身上進行了一期試驗，以評估其安全性，目前正在招募參與者參加二期試驗，屆時該公司將開始評估其療效。該公司首席執行官Deborah Geraghty不愿透露抗原進入肝臟后這種療法的具體效果。

Bluestone決定另辟蹊徑。他和他在索諾瑪生物治療公司的同事們從患者血液中提取T細胞，提取調節性細胞，并設計它們表達一種抗原，當重新注入調節性T細胞時，這種抗原將引導調節性T細胞到達疾病部位。在那里，它們應該能夠平息附近所有憤怒的T細胞，而不僅僅是那些識別它們攜帶的特定抗原的T細胞。

索諾瑪已經在臨床試驗中測試了調節性T細胞，但還沒有測試過那些被改造成表達特定抗原的細胞。該公司計劃在2024年初給類風濕關節炎患者注射第一劑疫苗。

Bluestone認為，這種方法比給人注射可能進一步加劇自身免疫的抗原風險要小。調節性T細胞產生組織修復因子，這可能有助于逆轉疾病造成的一些損害。但細胞療法也面臨挑戰，包括高成本和潛在的副作用。“這些都是活的藥物，”Bluestone說。如何確定注射后開始在體內復制的細胞的劑量?“我們還有很多東西需要學習。”

聚光燈下的B細胞

當像Bluestone和Hubbell這樣的研究人員正在努力促使免疫系統產生耐受性時，其他人正在開發直接殺死導致疾病的免疫細胞的治療方法。

德國的一個研究小組正在嘗試一種通常用于治療血癌的方法，即給T細胞配備一種被稱為嵌合抗原受體(CAR)的物質。臨床醫生從患者體內取出T細胞，并對其進行改造，使其在其表面表達這種特殊的合成受體。他們可以制造一種與CD-19結合的CAR, CD-19是一種存在于所有B細胞中的蛋白質。然后臨床醫生將CAR - T細胞注入體內，它們開始攻擊B細胞。

到目前為止，研究人員已經公布了總共15人的結果:8人患有狼瘡;4、系統性硬化癥，影響結締組織;三是特發性炎癥性肌炎，引起肌肉炎癥和無力。人們的癥狀得到了顯著改善。但最令人驚訝的是，即使在它們開始產生新的B細胞之后，它們都處于緩解期。這就好像清除B細胞對免疫系統進行了重置。

加州斯坦福大學的神經免疫學家Lawrence Steinman被許多人稱為抗原特異性治療之父，他說:“結果令人震驚，令人難以置信，非常出色。該研究的第一位參與者患有狼瘡，在12月度過了1000天的大關，沒有任何疾病跡象。研究結果令人難以置信，大多數人都沒有預料到它的持久程度。但是，我不認為我們能指望這種疾病在每個病人身上永遠消失。”

導致狼瘡的T細胞仍然存在。

CAR-T療法瞄準并殺死所有的B細胞，這可能會讓認為這種方法是一種恢復耐受性的方法變得有些夸張。但對于大多數自身免疫性疾病，只有一小部分B細胞是麻煩制造者。Aimee Payne是紐約市哥倫比亞大學瓦格洛斯內外科醫學院的皮膚科醫生，他想找到一種針對這些細胞的方法。她研究一種罕見的皮膚病，叫做尋常性粘膜天皰瘡?；加羞@種疾病的人，免疫系統會產生針對皮膚中一種叫做粘蛋白3的蛋白質的抗體。她說:“它主要負責將上皮細胞聚集在一起。細胞分裂，整個粘膜和皮膚都會起水泡。”

天皰瘡的標準療法是一種單克隆抗體，通過破壞B細胞起作用。隨著B細胞的消失，抗粘蛋白3的抗體消失，患者進入緩解期。Payne說:“我們目前的療法確實是一種鈍器。”

Payne意識到，通過調整CAR-T療法，她或許能夠開發出一種更有針對性的武器。她沒有設計一個T細胞受體來與所有的B細胞結合，而是設計了T細胞來表達粘合蛋白3，這種蛋白可以與粘合蛋白3抗體結合，粘合蛋白3抗體只粘附在不正常的B細胞表面。這種療法被稱為CAAR(嵌合自身抗體受體)T細胞。“這就像激光，”她說，“瞄準引起疾病的自身反應性B細胞，而不影響健康的B細胞。”

Payne在賓夕法尼亞州費城成立了一家名為Cabaletta Bio的公司，目前正在天皰瘡和另一種自身免疫性疾病重癥肌無力患者身上測試這些細胞。重癥肌無力會導致肌肉無力。

Payne說，B細胞正在成為許多自身免疫性疾病的一個有希望的靶標。在一些最常見的疾病中，B細胞起著復雜的作用。它們不僅會產生抗體，還會大量產生觸發炎癥的信號，并向T細胞提供抗原，從而助長自身免疫性疾病的燃燒。在免疫學領域，“每個人都關注T細胞，因為它們是聰明的細胞，而B細胞就像可憐的表親一樣，但也許B細胞真的是關鍵”。

Steinman小心翼翼地避免過于樂觀。他在針對免疫耐受的方法上投入了數十年。他說:“每次這些藥物被帶到診所，包括我自己的一些努力，它們都沒有獲得藥物批準。”在這一點上，他補充說，“我想對沖我的賭注。”

Santamaria認為，過去的許多失敗源于對潛在機制的理解不足。“我認為它們之所以失敗，是因為它們在我們真正知道自己到底在做什么之前就進入了臨床試驗。”現在，他對navacims的研究已經進行了18年，他認為他的團隊很有可能成功。

Konig更傾向于使用消耗B細胞的方法。這是他的團隊正在研究的策略，所以他承認自己可能有偏見。“美妙之處在于，最終我們將從數據中了解到什么是正確的方法。”



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