麻省理工學院、麻省理工學院和哈佛大學的研究人員利用一種由DNA制成的病毒樣遞送顆粒，研制出了一種疫苗，由一個攜帶病毒抗原的DNA支架組成，可以誘導對SARS-CoV-2產生強烈的抗體反應。這種疫苗已經在小鼠身上進行了測試。這種類型的疫苗被稱為顆粒疫苗，模仿病毒的結構。之前關于顆粒疫苗的大多數研究都依賴于蛋白質支架，但這些疫苗中使用的蛋白質往往會引起不必要的免疫反應，從而分散免疫系統對目標的注意力。在小鼠研究中，研究人員發現DNA支架不會誘導免疫反應，使免疫系統將抗體反應集中在目標抗原上。

麻省理工學院生物工程教授Mark Bathe說:“我們在這項工作中發現，DNA不會引發抗體，分散對目標蛋白質的反應。”“你可以想象的是，你的B細胞和免疫系統正在被目標抗原完全訓練，這就是你想要的——你的免疫系統集中在目標抗原上。”

研究人員說，這種強烈刺激B細胞(產生抗體的細胞)的方法可以更容易地開發針對HIV和流感以及SARS-CoV-2等難以靶向的病毒的疫苗。與其他類型的疫苗刺激T細胞不同，這些記憶B細胞可以存在數十年，提供長期保護。

哈佛醫學院副教授、拉根研究所首席研究員 Daniel Lingwood說:“我們感興趣的是探索是否可以教會免疫系統提供更高水平的免疫力，以抵抗流感、艾滋病毒和SARS-CoV-2等傳統疫苗方法的病原體。”“這種將針對目標抗原的反應與平臺本身解耦的想法是一種潛在的強大免疫學技巧，現在可以用來幫助那些免疫靶向決策朝著更集中的方向發展。”Bathe, Lingwood, 和哈佛醫學院副教授Aaron Schmidt是這篇發表在《自然通訊》上的論文的資深作者。

模仿病毒

顆粒疫苗通常由蛋白質納米顆粒組成，其結構與病毒相似，可以攜帶病毒抗原的多個拷貝。這種高密度的抗原可以導致比傳統疫苗更強的免疫反應，因為人體認為它與實際的病毒相似。針對乙型肝炎和人乳頭瘤病毒等少數幾種病原體開發出了顆粒疫苗，針對新冠病毒的顆粒疫苗也在韓國獲得了使用許可。這些疫苗特別擅長激活B細胞，產生針對疫苗抗原的抗體。

Bathe說:“顆粒疫苗一直是許多免疫學家都很有興趣的目標，因為它們能給你提供了強大的體液免疫，這種基于抗體的免疫與基于T細胞的免疫不同，mRNA疫苗似乎能強烈地引發T細胞免疫。”

然而，這種疫苗的一個潛在缺點是，用于支架的蛋白質經常刺激身體產生針對支架的抗體。這會分散免疫系統的注意力，使其無法像人們希望的那樣產生強有力的反應。“為了中和SARS-CoV-2病毒，你需要一種疫苗，它可以產生針對病毒刺突蛋白受體結合域部分的抗體。”“當你在一個基于蛋白質的顆粒上展示它時，你的免疫系統不僅會識別這種受體結合域蛋白質，還會識別所有與你試圖引發的免疫反應無關的其他蛋白質。”

另一個潛在的缺點是，如果同一個人接受了由同一蛋白質支架攜帶的多種疫苗，例如，SARS-CoV-2和流感，他們的免疫系統可能會立即對蛋白質支架做出反應，因為他們已經準備好了對它做出反應。這可能會削弱免疫系統對第二種疫苗所攜帶抗原的反應。

“如果你想用這種基于蛋白質的顆粒來免疫一種不同的病毒，比如流感，那么你的免疫系統可能會被它同樣看到的蛋白質支架吸引，并對其產生免疫反應。”“這可能會降低你對實際目標抗原的抗體反應的質量。”作為替代方案，Bathe的實驗室一直在開發使用DNA分子自組裝結構（DNA origami）制成的支架，這種方法可以精確控制合成DNA的結構，并允許研究人員將各種分子(如病毒抗原)附著在特定位置。

在2020年的一項研究中，Bathe和麻省理工學院生物工程和材料科學與工程教授Darrell Irvine表明，攜帶30個HIV抗原拷貝的DNA支架可以在實驗室培養的B細胞中產生強烈的抗體反應。這種類型的結構是激活B細胞的最佳選擇，因為它與納米級病毒的結構非常相似，納米級病毒在其表面顯示出許多病毒蛋白的拷貝。

Lingwood說:“這種方法建立在B細胞抗原識別的基本原則之上，即：如果能以陣列形式展示抗原，就會促進B細胞的反應，并提供更好的抗體輸出數量和質量。”

“免疫沉默”

在這項新研究中，研究人員調換了一種從SARS-CoV-2的原始株中獲得的刺突蛋白受體結合蛋白組成的抗原。當他們給小鼠注射疫苗時，發現小鼠對刺突蛋白產生了高水平的抗體，但對DNA支架卻沒有產生任何抗體。相比之下，一種基于一種用鐵蛋白做支架蛋白的顆粒疫苗，在表面包裹著SARS-CoV-2抗原，誘發了許多針對鐵蛋白和SARS-CoV-2的抗體。

“DNA納米顆粒本身在免疫原性上是沉默的，”Lingwood說。“如果使用基于蛋白質的平臺，會產生針對平臺蛋白和目標抗原同樣高滴度的抗體反應，這可能會使該平臺的重復使用復雜化，因為你會對它產生高親和力的免疫記憶。”減少這些脫靶效應還可以幫助科學家實現開發一種疫苗的目標——這種疫苗可以誘導對SARS- cov -2的任何變體，甚至對所有包括SARS- cov -2以及引起SARS和MERS的病毒的病毒亞屬在內的毒株產生廣泛中和的抗體。為此，研究人員現在正在探索附著許多不同病毒抗原的DNA支架是否可以誘導針對SARS-CoV-2和相關病毒的廣泛中和抗體。



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