約有2400萬到5000萬美國人患有自身免疫性疾病，這種疾病是指免疫系統攻擊我們自己的組織。其中多達五分之四的人是女性。

類風濕性關節炎、多發性硬化癥和硬皮病是以男女比例不平衡為特征的自身免疫性疾病的例子。狼瘡的比例是9:1;干燥綜合征的比例是19:1。

斯坦福大學醫學院的科學家和他們的同事已經將這種差異追溯到區分雌性哺乳動物與雄性哺乳動物的最基本特征，這可能為更好地在自身免疫性疾病發展之前預測它們鋪平道路。

“作為一名執業醫師，我見過很多狼瘡和硬皮病患者，因為這些自身免疫性疾病在皮膚上表現出來，”霍華德·休斯醫學研究所皮膚科和遺傳學教授、醫學博士Howard Chang說。“這些患者中絕大多數是女性。”

Chang是弗吉尼亞和路德維希大學癌癥研究教授，也是RNA醫學項目主任，是發表在《Cell》雜志上的這項研究的資深作者?；A生命研究科學家Diana Dou博士是該研究的主要作者。

第二個X的沉默

女人多一個X染色體。

在整個哺乳動物王國中，生物性別是由每個雌性細胞中存在的兩條X染色體決定的。男性細胞只有一條X染色體，與一條短得多的Y染色體配對。

短粗的Y染色體只含有少量的活性基因。沒有Y染色體也完全有可能活得完整。事實上，地球上超過一半的人——女性——沒有Y染色體，而且過得很好。但是任何哺乳動物細胞，無論是雄性還是雌性，如果沒有至少一個X染色體的拷貝就無法存活。X染色體擁有數百個活躍的蛋白質指定基因。

盡管如此，在每個女性細胞中，擁有兩條X染色體的風險是產生兩倍于X染色體而不是Y染色體所指定的無數蛋白質。如此大量的蛋白質生產過剩將是致命的。

大自然設計了一種聰明但復雜的變通方法——X染色體失活。在胚胎發生的早期，新生雌性哺乳動物的每個細胞都獨立決定關閉兩條X染色體中的一條或另一條的活性。一旦做出決定，它就會傳遞給發育中的胎兒中的這些細胞的后代。通過這種方式，雌性細胞產生的X染色體特定蛋白質的數量與雄性細胞相同。

研究人員發現，x染色體失活會導致自身免疫性疾病，但其他因素也會導致這些疾病——這就是為什么男性有時會患上這些疾病。

偉大的均衡器

X染色體失活是由一種叫做Xist的分子實現的。Xist基因存在于所有的X染色體上，包括男性細胞僅有的一條。但是，只有當其基因所在的X染色體是匹配的XX對中的一條時，Xist本身才會產生，并且只會在這對中的一個成員上產生和部署。

Xist由RNA組成，RNA是一種以簡單的信使而聞名的物質，它將基因制造蛋白質的指令傳遞給制造蛋白質的細胞內機器。然而，RNA所能做的遠不止儲存遺傳信息。

所謂的長鏈非編碼RNA (lncRNA)分子——不攜帶制造蛋白質指令的長鏈RNA——和編碼蛋白質的RNA種類一樣多。這些lncRNA分子可以將自己放置在染色體的延伸上，并改變負責讀取這些位置上基因的細胞機器讀取這些基因的可能性。

Xist是lncRNA的一種，比大多數lncRNA都要長得多。Xist覆蓋了雌性哺乳動物細胞兩條X染色體中的一條的長段——但總是只有一條——將那條染色體的輸出減少到零或接近零。另一條不受干擾的X染色體，會發出足夠的RNA編碼指令來維持細胞的運轉。

但是Xist嵌在額外的X染色體上，產生了lncRNA的奇怪組合，與它結合的蛋白質，與這些蛋白質結合的其他蛋白質，以及一些蛋白質附著的DNA。Chang和他的同事們了解到，這些復合物可以引發強烈的免疫反應。

2015年，Chang的研究小組發現了近100種與Xist結合或與這些蛋白質結合的蛋白質，這些蛋白質共同使該分子能夠在X染色體的基因指定區域拋錨。

在檢查這個Xist的“零件清單”時，Chang意識到Xist的許多合作蛋白已知與自身免疫性疾病有關。在x染色體失活過程中產生的RNA-蛋白質-DNA復合物是否引發了女性與男性相比臭名昭著的高自身免疫率?這個問題是這項新研究的動力。

斯坦福大學醫學中心提供


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-2）