一些遺傳性基因缺陷會導致免疫反應過度，這可能是致命的。使用CRISPR-Cas9基因編輯工具，這些缺陷可以被糾正，從而使免疫反應正?；?。

家族性噬血細胞淋巴組織細胞病(FHL)是一種罕見的免疫系統疾病，通常發生在18個月以下的嬰兒和幼兒中。這種情況很嚴重，死亡率很高。它是由阻止細胞毒性T細胞正常工作的各種基因突變引起的。這是一組免疫細胞，可以殺死病毒感染的細胞或其他改變的細胞。如果患有FHL的兒童感染了一種病毒——比如eb病毒(EBV)，但也感染了其他病毒——細胞毒性T細胞不能消除被感染的細胞。相反，免疫反應會失去控制。這會導致細胞因子風暴和過度的炎癥反應，影響整個生物體。

Max delbrbrck中心免疫調節和癌癥實驗室主任Klaus Rajewsky教授說:“醫生通過化療、免疫抑制和骨髓移植的結合治療FHL，但許多兒童仍然死于這種疾病。”因此，他和他的團隊開發了一種新的治療策略。利用CRISPR-Cas9基因編輯工具，研究人員成功地修復了來自小鼠和兩個危重嬰兒的缺陷T細胞。修復后的細胞毒性T細胞功能正常，小鼠從噬血細胞淋巴組織細胞病中恢復。

Rajewsky和他的團隊現在已經在《科學免疫學》雜志上發表了他們的研究結果。

基因修復策略在小鼠身上起作用

這項研究的起點是小鼠，研究小組可以模擬EBV感染。在這些動物身上，研究人員改變了一種叫做穿孔素的基因，使其功能完全喪失或嚴重受損——這是FHL患者常見的遺傳缺陷。當他們引發類似EBV感染的情況時，受影響的B細胞不受控制地繁殖，因為有缺陷的細胞毒性T細胞無法消除它們。結果，免疫反應進入超速狀態，小鼠出現噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥。

接下來，研究小組從小鼠的血液中收集了T記憶干細胞——即活性細胞毒性T細胞能夠成熟的長壽命T細胞。研究人員使用CRISPR-Cas9基因編輯工具修復記憶T細胞中有缺陷的穿孔素基因，然后將校正后的細胞注射回小鼠體內。動物的免疫反應平靜下來，癥狀消失。

保護能持續多久是不確定的

該論文的第一作者Xun Li博士使用了兩名患病嬰兒的血液樣本來測試該策略是否也適用于人類。一個有缺陷穿孔素基因，另一個有不同的缺陷基因。“我們的基因修復技術比以前的方法更精確，T細胞在經過基因編輯后幾乎沒有變化，看到記憶T細胞如何有效地從少量血液中繁殖和修復也是令人著迷的。”細胞培養實驗表明，嬰兒修復的T記憶細胞能夠產生正常的細胞毒性T細胞反應。

這意味著治療機制在原則上是有效的。但在患者從這一發現中受益之前，研究小組需要首先解決一些懸而未決的問題，并在臨床試驗中測試這種治療理念。

“這種保護作用能持續多久還不確定。由于T記憶干細胞在體內停留了很長時間，我們希望這種療法能提供長期甚至永久的保護。同樣可以想象的是，患者可以反復使用修復后的T細胞進行治療。這個過程是微創的，因為只需要少量的血液，而且老鼠不需要任何準備治療——不像骨髓移植。我們非常希望我們的作用機制是治療FHL的一個突破，要么為成功的骨髓移植贏得更多的時間，要么甚至作為一種治療本身。”Rajewsky說。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-2）