免疫系統的主要作用之一是檢測并殺死發生癌變的細胞。然而，一些早期癌細胞設法逃避這種監視，并發展成更晚期的腫瘤。

麻省理工學院和丹娜-法伯癌癥研究所的一項新研究發現了一種幫助這些癌前細胞避免免疫檢測的策略。研究人員發現，在結腸癌發展的早期，激活一種名為SOX17的基因的細胞，基本上不會被免疫系統發現。

研究人員說，如果科學家能找到一種方法來阻斷SOX17的功能或它激活的途徑，這可能會提供一種新的方法來治療早期癌癥，防止它們發展成更大的腫瘤。

“在結直腸癌形成的最初階段激活SOX17程序是保護癌前細胞免受免疫系統攻擊的關鍵步驟。如果我們能夠抑制SOX17蛋白，我們可能能夠更好地預防結腸癌，特別是那些容易患結腸息肉的患者，”麻省理工學院生物學副教授Omer Yilmaz說。

這項研究公布在今天的《自然》雜志上。

免疫逃避

結腸癌通常發生在被稱為腸干細胞的長壽命細胞中，這種細胞的作用是不斷地使腸壁再生。在它們漫長的生命周期中，這些細胞會積累癌性突變，導致息肉的形成，這是一種癌前生長，最終會變成轉移性結腸癌。

為了更多地了解這些癌前腫瘤是如何逃避免疫系統的，研究人員使用了他們之前開發的一種技術：在實驗室培養皿中培養微型結腸腫瘤，然后將它們植入小鼠體內。在這種情況下，研究人員設計了腫瘤，使其表達癌癥相關基因Kras, p53和APC的突變版本，這些基因通常在人類結腸癌中發現。

一旦將這些腫瘤植入小鼠體內，研究人員觀察到腫瘤中SOX17的表達急劇增加。這種基因編碼一種轉錄因子，這種轉錄因子通常只在胚胎發育期間活躍，幫助控制腸道的發育和血管的形成。

研究人員的實驗表明，當SOX17在癌細胞中被激活時，它會幫助細胞創造一個免疫抑制環境。在其作用中，SOX17阻止細胞合成通常檢測干擾素γ的受體，干擾素γ是免疫系統對抗癌細胞的主要武器之一。

沒有這些干擾素受體，癌細胞和癌前細胞可以簡單地忽略來自免疫系統的信息，這些信息通常會引導它們經歷程序性細胞死亡。

“SOX17的主要作用之一是關閉結直腸癌細胞和癌前腺瘤細胞中的干擾素γ信號通路。Yilmaz說:“通過關閉腫瘤細胞中的干擾素受體信號，腫瘤細胞對T細胞隱藏起來，可以在免疫系統的存在下生長。”

沒有干擾素信號，癌細胞也會減少MHC蛋白分子的產生，MHC蛋白負責向免疫系統顯示癌抗原。細胞對干擾素的不敏感也阻止了它們產生一種叫做趨化因子的免疫分子，這種免疫分子通常會招募T細胞來幫助摧毀癌細胞。

靶向SOX17

當研究人員生成了SOX17被敲除的結腸腫瘤類器官，并將其植入小鼠體內時，免疫系統能夠更有效地攻擊這些腫瘤。這表明，阻止癌細胞關閉SOX17可能會提供一種治療結腸癌早期的方法。

“只要在相當復雜的腫瘤中關閉SOX17，我們就能夠從根本上消除這些腫瘤細胞的生存能力。”

作為研究的一部分，研究人員還分析了結腸癌患者的基因表達數據，發現SOX17在早期結腸癌中傾向于高表達，但隨著腫瘤變得更具侵襲性和轉移性而下降。

Yilmaz說:“我們認為這很有意義，因為隨著結直腸癌變得更具侵襲性和轉移性，還有其他機制創造了免疫抑制環境。隨著結腸癌變得更具侵略性并激活這些其他機制，SOX17的重要性就會降低。”

像SOX17這樣的轉錄因子被認為很難用藥物靶向，部分原因是它們的無組織結構，所以研究人員現在計劃確定與SOX17相互作用的其他蛋白質，希望能夠更容易地阻斷這些相互作用。

研究人員還計劃研究是什么觸發SOX17在癌前細胞中開啟。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-2）