脊髓性肌萎縮癥（SMA-Nusinersen）是嬰兒死亡的主要遺傳原因。大約十年前，冷泉港實驗室(CSHL)的Adrian Krainer教授發現這種殘酷的疾病可以通過調整一種叫做RNA剪接的過程來治療。這一突破導致了Spinraza藥物的開發，這是首個有效治療SMA的藥物。它還開辟了藥物開發的新領域。

Adrian Krainer教授與藥理學家Frank Bennett教授因開發這種有效的反義寡核苷酸療法來治療兒童神經退行性疾病脊髓性肌萎縮癥而獲得了2019年科學突破獎–生命科學獎。

現在，CSHL的新研究可以進一步推動RNA剪接藥物的發展。CSHL副教授Justin Kinney, Krainer和博士后Yuma Ishigami等人，嘗試弄清楚了為什么一些基于剪接的藥物往往比其他藥物更有效。

RNA剪接決定了哪些基因片段被用來構建蛋白質。Krainer設計Spinraza是為了精確定位藥物會改變SMA患者所需的一種特定蛋白質的產生。并不是所有的剪接修飾藥物都是如此有意構建的。有些已經被發現可以改變RNA剪接，但科學家們還沒有完全理解其中的原理。最近批準的一種SMA藥物risdiplam就是如此。

為了更好地了解這種藥物是如何起作用的，Kinney和Krainer實驗室分析了risdiplam與RNA的相互作用。他們還研究了RNA與另一種藥物branaplam的相互作用。研究人員測量了這些藥物對整個基因組剪接的影響，以及它們預期靶標的數百種變異。從那里，他們模擬了每種藥物如何在細胞內的所有RNA中識別其靶標。

risdiplam 和 branaplam都能改變RNA剪接，從而產生治療SMA所需的蛋白質。然而，研究人員發現，前者的作用更具體。他們的定量模型解釋了其中的原因。用最簡單的術語來說，branaplam以兩種不同的方式與RNA結合，而risdiplam只以一種方式結合。這一發現可以幫助研究人員改變branaplam的化學結構，從而有一天可以治療亨廷頓病——一種致命的、目前無法治愈的神經退行性疾病。

研究人員還發現了其他一些東西。結合以不同方式靶向同一基因片段的剪接修飾藥物通常比單獨使用任何一種藥物具有更大的效果。

Kinney解釋道：“你會得到協同作用，我們發現協同作用是剪接修飾藥物的一般特性。這可能為使用藥物雞尾酒代替單一藥物提供了基礎。”

這一發現可以幫助研究人員確定有可能改善患者預后的藥物組合。這可能會為SMA和其他疾病帶來新的治療策略。例如，Krainer實驗室最近研究了胰腺癌中的RNA剪接。

“我們的新研究提供了對剪接修飾藥物的作用和特異性的見解，這將有助于開發針對各種疾病的更有效的藥物和藥物組合。”Krainer說。


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