EMBL格勒諾布爾大學Bhogaraju小組的研究人員對癌癥相關蛋白質家族如何結合其靶標有了新的見解。這項發表在《EMBO雜志》上的研究結果可能有助于開發針對某些化療和放療耐藥癌癥的藥物。

黑色素瘤抗原基因(MAGE)家族在人類中由40多種蛋白質組成，其中大多數只存在于健康狀況下的睪丸中。然而，在許多癌癥中，這些蛋白質在通常不表達的組織中含量很高，并且被認為在促進癌癥進展中發揮作用。

其中一種MAGE蛋白- MAGEA4 -已知與RAD18相互作用，RAD18是一種在某些癌細胞中豐富的蛋白質。后者是幫助細胞修復DNA損傷的分子機制的一部分。高水平的RAD18是導致幾種癌癥對基因毒性(dna損傷)化療或放療產生耐藥性的原因。

RAD18通過將小分子標簽(稱為泛素)附著在不同的蛋白質上起作用。這個標簽，就像一張郵票，告訴細胞這個蛋白質的命運。RAD18也可以將這個標簽附著在自身上，這一過程被稱為“自體化”。它的目標是降解，即告訴細胞去除過量的這種蛋白質。

EMBL Grenoble的Bhogaraju小組使用基于結構和細胞生物學的方法來研究正常生理和疾病中基于泛素的途徑。該團隊與海德堡EMBL的Hennig集團合作，決定使用AlphaFold更深入地研究蛋白質MAGEA4和RAD18之間的相互作用，AlphaFold是一種基于人工智能的工具，可以讓科學家預測蛋白質的結構。

包括Bhogaraju集團博士生Simonne Griffith-Jones和博士后Urbi Mukhopadhyay在內的研究小組發現，MAGEA4有一個溝槽，可以結合RAD18蛋白的一部分，從而防止后者將泛素基團附著在自身上并隨后被降解。

有趣的是，研究人員可以使用一個短的合成蛋白質片段，模仿RAD18結合MAGEA4溝槽的部分，來阻止兩種蛋白質之間的相互作用。這可能為設計針對這種復合物并防止RAD18在癌細胞內積聚的藥物鋪平道路。

研究人員還在另一種MAGE家族蛋白中發現了非常相似的凹槽，該蛋白用于調節不同的促癌蛋白。他們認為這種凹槽可能是MAGE家族的一個普遍特征，用于介導與癌癥相關蛋白質的結合。

除了凹槽外，科學家們還觀察到RAD18蛋白內的兩個部分相互作用，這有助于它將泛素標簽附著在促進癌細胞存活的蛋白質上。他們可以使用遺傳策略來阻斷這種功能，這意味著未來設計用于阻斷這種相互作用的藥物可能會使已經對化療或放療產生耐藥性的癌細胞重新變得敏感。

EMBL格勒諾布爾集團負責人Sagar Bhogaraju說:“我們對這些數據感到興奮，因為我們的發現似乎適用于許多mage，為靶向驅動癌癥的mage打開了大門。我們目前正在開發一種方法來篩選結合新發現的mage熱點的化合物。”

Structural basis for RAD18 regulation by MAGEA4 and its implications for RING ubiquitin ligase binding by MAGE family proteins


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-3）