噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥(HLH)是一種罕見的侵襲性炎癥綜合征，死亡率高達40%。St. Jude兒童研究醫院的科學家們已經證明，在HLH模型中，一種抑制兩種主要炎癥信號蛋白的藥物比單獨抑制任何一種蛋白的藥物效果更好。藥物ruxolitinib抑制炎癥相關信號蛋白Janus Kinase 1 (JAK1)和JAK2，優于其他僅抑制JAK1或JAK2的藥物。研究結果發表在今天的《血液》雜志上。 

“我們發現ruxolitinib是一種安全的，可能比目前的治療標準更有效的治療HLH，”通訊作者Kim Nichols醫學博士說。 

HLH表現為嚴重和危險的過度炎癥。病人的免疫系統會過度產生強大的免疫信號分子——細胞因子。這些細胞因子進一步驅動免疫反應，導致持續的細胞增殖和過度激活的正反饋循環。一種常見的細胞因子，干擾素- γ，是眾所周知的利用JAK1信號引起HLH的高炎癥。 

除JAK1外，ruxolitinib還抑制JAK2。抑制兩者可能會導致危險的血細胞計數降低，其特征是紅細胞、白細胞和血小板水平降低。缺乏這些細胞分別會使患者面臨貧血、感染和大出血的危險。圣猶達研究小組測試了三種不同的藥物，以觀察單獨抑制JAK1、單獨抑制JAK2或同時抑制JAK2是否能提高小鼠模型的存活率。

 Nichols說:“我們發現，要有效地治療我們的HLH模型，你需要抑制JAK1和jak2。”“這很重要，因為靶向JAK2有一些潛在的副作用。然而，我們的結果進一步支持了我們對雙重抑制劑ruxolitinib的持續努力。” 

用ruxolitinib暫停一對有問題的jak效果最好 

研究人員調查了兩種模型，一種代表遺傳性HLH，通常影響嬰兒和幼兒，另一種代表非遺傳性疾病，影響老年人。研究結果顯示，在這三種藥物中，魯索利替尼在兩種模型系統中都能最大程度地提高生存率。此外，問題細胞因子的產生在使用ruxolitinib的小鼠中減少最多。雖然ruxolitinib在兩種模型中都有良好的效果，但jak1特異性抑制劑僅能提高非遺傳性疾病的生存率。JAK2抑制劑在兩種模型中均未顯著提高生存率。 

Nichols說:“選擇性JAK1抑制在兩種HLH模型中都有一定程度的作用，但不如ruxolitinib好。”值得注意的是，盡管ruxolitinib也抑制JAK2，但它并沒有降低血液計數，這似乎是確保最有效治療效果的關鍵。 

為了了解這些發現背后的機制，Nichols和她的團隊使用ruxolinib或選擇性JAK1或JAK2抑制劑治療后從遺傳性HLH模型獲得的免疫細胞進行RNA測序。他們觀察到ruxolitinib對基因表達的影響最大，導致通常調節細胞增殖、代謝和促炎信號通路的基因表達顯著降低。

鑒于這些新的數據，ruxolitinib的證據是這樣的，它支持正在進行的臨床試驗。 

魯索利替尼進入臨床試驗 

在ruxolitinib之前，HLH的標準治療包括化療藥物依托泊苷的治療。依托泊苷，特別是對兒科患者，可能有許多不良的長期影響。Ruxolitinib已經被批準用于另一種疾病，并在小鼠和人類中證明了安全性。作為一種更有針對性的藥物，它可以避免化療帶來的全身效應。

 “這是我近十年來的終極目標，”尼科爾斯說。“為了找到一種更好的治療方法，你不必為患有HLH的兒童使用潛在破壞性的化療藥物。這些孩子沒有得癌癥。” 

圣猶達目前正在患者身上測試ruxolitinib。Nichols說:“我們目前正在招募患者參加一項正在進行的臨床試驗，使用ruxolitinib和類固醇地塞米松治療HLH。”在這項試驗中，依托泊苷僅用于對魯索利尼和地塞米松反應不足的病情最嚴重的兒童。HLHRUXO是一項旨在觀察這種雙重抑制方法在治療患者方面的有效性的試驗。” 

新診斷、復發或難治性HLH患者可以在St. Jude HLHRUXO: Ruxolitinib Therapy for HLH網頁上了解更多關于正在進行的臨床試驗的信息，包括入組和聯系信息。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-3）