T細胞通常被稱為“刺客”或“殺手”，因為它們可以精心策劃并執行追捕體內細菌、病毒和癌細胞的任務。盡管T細胞可能很強大，但最近的研究表明，一旦T細胞滲透到實體腫瘤的環境中，它們就會失去對抗癌癥所需的能量。

由Jessica Thaxton博士和UNC Lineberger綜合癌癥中心癌細胞生物學項目的共同負責人領導的一個研究小組，旨在了解為什么T細胞不能在腫瘤中維持能量。利用他們在腫瘤免疫和代謝方面的專業知識，由公共衛生碩士凱蒂·赫斯特和四年級研究生埃莉·亨特領導的Thaxton實驗室發現，一種名為乙酰輔酶a羧化酶(ACC)的代謝酶會導致T細胞儲存脂肪，而不是燃燒脂肪來獲取能量。

Thaxton說:“我們的發現填補了關于為什么實體腫瘤中的T細胞不能適當地產生能量的長期知識空白。”“我們在小鼠癌癥模型中抑制了ACC的表達，我們觀察到T細胞在實體腫瘤中能夠更好地持續存在。”

發表在《細胞代謝》雜志上的新發現和免疫治療策略可用于使多種類型的t細胞療法對患者更有效，可能包括檢查點和嵌合抗原受體(CAR) t細胞療法。

在癌癥免疫治療領域，人們早就知道，當T細胞在實體腫瘤內時，它們不能產生稱為三磷酸腺苷或ATP的細胞能量。

2019年，Thaxton的實驗室研究了一種具有最佳抗腫瘤功能的T細胞。在《癌癥免疫學研究》上發表的一篇文章中，Hurst和Thaxton使用蛋白質組學篩選來鑒定與這些T細胞的最佳抗腫瘤代謝相關的酶。通過這個篩選，兩人發現ACC的表達可能會限制腫瘤中T細胞制造ATP的能力。ACC是參與許多代謝途徑的關鍵分子，它阻止細胞分解脂肪，并將其作為線粒體能量的燃料。

Thaxton說:“乙酰輔酶a羧化酶可以在儲存脂質和分解脂質并將其輸入檸檬酸循環中以獲取能量之間保持平衡。”“如果ACC被打開，細胞通常會儲存脂質。如果ACC‘關閉’，細胞傾向于使用線粒體中的脂質來制造ATP。”

利用Hunt在共聚焦成像方面的專業知識，研究小組能夠觀察到從多種類型的癌癥中分離出來的T細胞中的脂質儲存。這一觀察結果以及其他實驗證實了該團隊的假設，即T細胞儲存而不是分解脂質。

然后，Thaxton的團隊使用CRISPR cas9介導的基因刪除來觀察如果他們從圖片中“刪除”ACC會發生什么。T細胞中的脂質儲存量迅速減少，研究小組能夠看到脂肪轉移到線粒體中用于產生能量。

Thaxton現在假設，T細胞可能需要脂質的“微妙平衡”來維持實體瘤，其中一定數量的脂質用于癌細胞的暗殺，而低水平的脂肪被儲存在體內。

這一最新發現可能有助于增強嵌合抗原受體(CAR) t細胞療法。這項尖端技術將T細胞從癌癥患者體內取出，在實驗室中對其進行修飾以獵殺腫瘤細胞，然后重新注入T細胞以對抗患者的癌癥。Thaxton實驗室的初步數據表明，即使是人造的T細胞也含有過量的脂質儲存。

該實驗室正開始研究患者樣本，了解研究人員如何可能直接在患者腫瘤中翻轉ACC代謝開關，從而不需要取出細胞并將其重新注入體內。但研究人員必須首先確定這將如何影響體內其他免疫細胞群，如巨噬細胞。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-3）