你體內的大多數白細胞是一種叫做中性粒細胞的細胞。盡管它們數量眾多，但與其他免疫細胞相比，人們對它們的了解還不夠充分，部分原因是它們的壽命很短:中性粒細胞的平均壽命只有8小時。

然而，最近的研究表明，中性粒細胞是非常靈活的細胞，能夠調節炎癥，尤其是在癌癥的情況下。這使得它們成為免疫療法的有吸引力的目標，免疫療法旨在調整免疫系統以更有效地攻擊疾病。但以中性粒細胞為基礎的治療仍處于起步階段。

來自哈佛大學Wyss研究所和哈佛大學John A. Paulson工程與應用科學學院(SEAS)的一個團隊正在幫助將中性粒細胞療法推進到爬行階段。在最近發表在《Nature Biomedical Engineering》上的一篇論文中，研究人員證明，通過將稱為“背包”的圓盤狀微粒附著在中性粒細胞上，它們可以使細胞保持抗腫瘤(N1)狀態。

當將這些處理過的中性粒細胞注入患有癌癥的小鼠體內時，它們會激活其他免疫細胞來對抗這種疾病，包括自然殺傷細胞(NK)和T細胞。接受治療的小鼠腫瘤更小，壽命比未接受治療的小鼠更長，當攜帶中性粒細胞的背包與常見的“檢查點抑制劑”癌癥藥物結合使用時，結果甚至更好。

40多年來，中性粒細胞一直被用于幫助接受化療的癌癥患者增強免疫系統，因為化療會耗盡他們身體對抗感染的能力。但利用中性粒細胞直接靶向癌癥本身是一個未知的領域，Kumbhojkar和他的合著者決定利用威斯核心學院成員Samir Mitragotri博士實驗室首創的背包技術進行探索。

背包微粒以前被用來影響免疫細胞巨噬細胞的行為，在動物模型中成功激活它們來治療癌癥、多發性硬化癥和創傷性腦損傷。

最近的研究表明，中性粒細胞與巨噬細胞相似，它們既可以處于促炎狀態，也可以處于抗炎狀態。由于他們可以成功地用背包控制巨噬細胞的狀態，研究人員有一種預感，這種方法也應該適用于中性粒細胞。

當中性粒細胞物理上遇到它們無法吞噬的外來物體時，比如碎片或手術植入物，它們會經歷一系列的生物變化，提醒身體的免疫系統注意這種威脅。研究人員必須設計一個足夠大的背包來觸發這種反應，但要足夠小，才能與中性粒細胞一起移動，而不會妨礙它們的正常功能。

他們制作了一種新型背包，他們稱之為細胞粘附微補?。?nbsp;Cyto-Adhesive Micro-Patches，CAMPs），它由兩種聚合物混合組成的圓盤狀微顆粒。與以前的背包不同，CAMPs不包含任何旨在進入宿主細胞的生物活性化學物質。為了幫助CAMPs附著在中性粒細胞上，他們添加了一種抗體的片段，這種抗體可以與細胞表面上發現的一種特定蛋白質結合。

研究人員將CAMPs與新鮮的小鼠中性粒細胞混合，發現它們很容易粘在細胞上而不傷害細胞。在實驗室和注射到小鼠體內時，攜帶CAMPs的中性粒細胞迅速釋放出幾種指示免疫威脅激活的分子。他們還發現CAMPs導致中性粒細胞中超過4000個基因的表達與未治療的中性粒細胞不同。

具體來說，CAMPs的中性粒細胞表達了更多與抗腫瘤狀態相關的基因，以及編碼促炎細胞因子的基因。當與其他免疫細胞(包括CD8+、T細胞、NK細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞)共培養時，攜帶CAMPs的中性粒細胞也激活了它們。

當他們在體外對人類中性粒細胞進行類似的實驗時，他們觀察到類似的效果，這表明結果可以轉化為人類。

在體內抑制免疫的癌癥腫瘤存在的情況下，保持中性粒細胞的活性。當將含有CAMPs的中性粒細胞注射到患有黑色素瘤的小鼠體內時，動物血液中多種炎癥細胞因子的水平升高，成像測試顯示中性粒細胞在4小時內遷移到腫瘤部位(數據在乳腺癌模型中得到了復制)。

小鼠脾臟和排瘤淋巴結中也可見大量中性粒細胞，血液、脾臟和腫瘤中的CD8+、T細胞和NK細胞被激活。在用非CAMPs中性粒細胞治療的小鼠中沒有觀察到這些結果。

患有黑色素瘤的小鼠接受含有CAMPs的中性粒細胞治療后，腫瘤生長速度要慢得多，患有乳腺癌的小鼠接受治療后存活時間更長，15%的動物癌癥完全消退。

當研究人員將他們的中性粒細胞治療與標準的癌癥檢查點抑制劑藥物(aCTLA-4)結合使用時，黑色素瘤小鼠的腫瘤生長明顯減慢，生存率提高。67%的動物存活超過40天，33%的動物在60天內完全緩解。

當這些小鼠再次受到另一種黑色素瘤腫瘤的攻擊時，它們都沒有再次患上癌癥，這表明它們的免疫系統產生了強大的抗腫瘤記憶反應。

在體內抑制免疫的癌癥腫瘤存在的情況下，保持中性粒細胞的活性。當將含有CAMPs的中性粒細胞注射到患有黑色素瘤的小鼠體內時，動物血液中多種炎癥細胞因子的水平升高，成像測試顯示中性粒細胞在4小時內遷移到腫瘤部位(數據在乳腺癌模型中得到了復制)。

小鼠脾臟和排瘤淋巴結中也可見大量中性粒細胞，血液、脾臟和腫瘤中的CD8+、T細胞和NK細胞被激活。在用非CAMPs中性粒細胞治療的小鼠中沒有觀察到這些結果。

患有黑色素瘤的小鼠接受含有CAMPs的中性粒細胞治療后，腫瘤生長速度要慢得多，患有乳腺癌的小鼠接受治療后存活時間更長，15%的動物癌癥完全消退。

當研究人員將他們的中性粒細胞治療與標準的癌癥檢查點抑制劑藥物(aCTLA-4)結合使用時，黑色素瘤小鼠的腫瘤生長明顯減慢，生存率提高。67%的動物存活超過40天，33%的動物在60天內完全緩解。

當這些小鼠再次受到另一種黑色素瘤腫瘤的攻擊時，它們都沒有再次患上癌癥，這表明它們的免疫系統產生了強大的抗腫瘤記憶反應。

研究人員指出，他們只將中性粒細胞與CAMPs一起孵育兩小時，然后將其注入小鼠體內，需要進一步的研究來確定處理過的細胞在注入前能維持多久。Mitragotri實驗室的成員正在繼續探索中性粒細胞治療其他癌癥的能力，包括膠質母細胞瘤，以及使用他們的背包將不同的免疫細胞類型夾在一起，以改善它們對目標組織的遞送。

“這種基于中性粒細胞的癌癥治療的部分優點在于，在注入治療細胞之前，它不需要任何基因工程或修改，這可以大大縮短將挽救生命的治療方法引入患者體內的處理時間，”Mitragotri說。“與目前的細胞治療制造技術需要14-16天相比，它甚至可以在幾個小時內在病人的床邊施用。”

“僅僅將‘空’背包附著在中性粒細胞上的行為就足以激活它們，這使得這項技術作為一種‘無藥物’癌癥細胞療法具有吸引力，”第一作者Ninad Kumbhojkar博士說，他曾是Wyss和SEAS的研究生，現在是Tessera Therapeutics的一名科學家。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-3）