一項新的研究揭示了靶向特定免疫細胞表面受體PD-1如何通過限制其活性來提高癌癥治療的有效性。此外,這些見解為自身免疫性疾病(免疫系統錯誤地靶向身體的疾病)的新興治療方法提供了支持。通過激活而不是抑制PD-1,這些策略可以潛在地阻止過度活躍的免疫反應。
這項研究由紐約大學朗格尼健康中心珀爾馬特癌癥中心和牛津大學的研究人員領導,最近發表在《Science Immunology》雜志上。
研究結果圍繞人體的免疫系統展開,免疫系統會攻擊病毒感染的細胞和癌細胞,而不影響正常細胞。為了使正常細胞免受免疫攻擊,該系統使用“檢查點”,即免疫細胞(包括T細胞)表面的傳感器,當它們接收到正確的信號時,可以關閉或抑制它們的激活。免疫系統將腫瘤識別為異常,但癌細胞可以劫持檢查點來關閉免疫反應。
其中最重要的檢查點是一種叫做程序性細胞死亡受體1 (PD-1)的蛋白質,它被一種叫做檢查點抑制劑的相對較新的藥物關閉,使腫瘤再次“可見”免疫攻擊。該研究的作者說,這類藥物至少對三分之一的各種癌癥患者有一定的療效,但該領域正在迫切尋求改善其療效和范圍的方法。
PD-1在自身免疫性疾病中的作用和二聚體的發現
與此同時,PD-1信號在類風濕性關節炎、狼瘡和1型糖尿病等自身免疫性疾病中被減慢,因此不受控制的免疫細胞的行為會產生炎癥,損害組織。刺激PD-1的激動劑現在在臨床試驗中顯示出希望。
許多免疫檢查點是T細胞表面的受體,它們的作用是將來自細胞外部的對接信息翻譯到細胞內受體的信號部分。連接PD-1細胞外部分和細胞內部分的是跨膜段。許多免疫受體成對發揮作用,稱為二聚體,但迄今為止,PD-1一直被認為是單獨發揮作用,而不是以二聚體的形式發揮作用。
研究結果表明,PD-1通過其跨膜段的相互作用形成二聚體。研究人員表示,這一發現與其他免疫受體形成鮮明對比,后者通常通過細胞外的受體部分形成二聚體。
進一步的小鼠免疫細胞測試表明,鼓勵PD-1形成二聚體,特別是在跨膜區域,而不是在其外部或內部區域,增加了其抑制T細胞活性的能力,而減少跨膜二聚體則降低了PD-1抑制免疫細胞活性的能力。
“我們的研究表明,PD-1受體作為二聚體的最佳功能是由T細胞表面跨膜區域內的相互作用驅動的,這與PD-1是單體的學說相反,”該研究的首席研究員、內科醫生兼科學家Elliot Philips博士說,他是紐約大學格羅斯曼醫學院和珀爾馬特癌癥中心的內科住院醫生。
免疫療法和自身免疫性疾病治療的意義
“我們的研究結果為PD-1免疫細胞蛋白的分子工作提供了新的見解,PD-1免疫細胞蛋白已被證明對當前一代抗癌免疫療法的發展至關重要,并且在設計和開發下一代自身免疫性疾病免疫療法中至關重要,”研究共同高級研究員和癌癥免疫學家Jun Wang博士說。Wang博士是紐約大學格羅斯曼和珀爾馬特病理學系的助理教授。
“我們的目標是利用我們對PD-1功能的新知識來確定削弱其二聚化或配對是否有助于使抗癌免疫療法更有效,同樣重要的是,看看加強其二聚化是否有助于設計激動劑藥物,使過度活躍的T細胞平靜下來,抑制自身免疫性疾病中的炎癥。”該研究的共同高級研究員、結構生物學家Xiang-Peng Kong博士說:“目前,研究工作集中在加強PD-1與其配體或信號分子的相互作用上,這些分子參與抑制T細胞的作用。
“我們的新研究表明,設計更好的藥物的努力應該集中在增加或減少PD-1的二聚化來操縱T細胞功能,”Kong說。
該研究的其他發現之一是,跨膜段氨基酸結構的單一變化可以增強或減弱PD-1在免疫反應中的抑制功能。該團隊計劃進一步研究PD-1抑制劑和激動劑,看看他們是否可以定制他們所說的更有效的“合理設計”治療癌癥和自身免疫性疾病的方法。
參考文獻:“Transmembrane domain–driven PD-1 dimers mediate T cell inhibition” by Elliot A. Philips, Jia Liu, Audun Kvalvaag, Alexander M. Mørch, Anna S. Tocheva, Charles Ng, Hong Liang, Ian M. Ahearn, Ruimin Pan, Christina C. Luo, Alexander Leithner, Zhihua Qin, Yong Zhou, Antonio Garcia-España, Adam Mor, Dan R. Littman, Michael L. Dustin, Jun Wang and Xiang-Peng Kong, 8 March 2024, Science Immunology.
(文章來源:www.ebiotrade.com/newsf/2024-4) |