近年來，類風濕關節炎(RA)的治療取得了長足的進展。在許多情況下，一組藥物現在可以成功地阻止炎癥細胞，當它們滲透到關節周圍的組織時，炎癥細胞會引起腫脹和疼痛。

然而，由于某種原因，大約20%的關節疼痛、明顯腫脹的患者在多次服用這些最強的消炎藥后仍然沒有得到緩解。

洛克菲勒分子神經腫瘤學實驗室臨床研究副教授、資深作者Dana Orange說:“在某些情況下，他們的關節實際上并沒有發炎。”“對于這些病人來說，如果你按壓關節，觸摸起來會感覺粘稠，但這不是由浸潤的免疫細胞引起的。他們有過度的組織生長，但沒有炎癥。那么他們為什么會感到疼痛呢?”

在《科學轉化醫學》的一篇新論文中，她和她的同事提出了一個解釋。這些患者有一套815個基因，可以激活組織中感覺神經元的異常生長，這些組織可以緩沖受影響的關節。

奧蘭治說:“這815個基因正在重新連接感覺神經，這就解釋了為什么消炎藥不能減輕這些病人的疼痛。”這一發現可能會為這些異常情況帶來新的治療方法。

令人費解的脫節

類風濕關節炎是一種棘手的慢性病。它的癥狀——僵硬、壓痛、腫脹、活動受限和疼痛——慢慢地出現在手、手腕、腳和其他關節。它的發生是對稱的(例如，不是只發生在一只手上，而是同時發生在兩只手上)，偶爾也會出現不規律的發作。極度疲勞和抑郁也很常見。

大多數類風濕性關節炎是由免疫細胞的產物引起的，如細胞因子、緩激肽或前列腺素侵入滑膜(關節的軟組織)，在那里它們與損傷感知疼痛受體結合。針對免疫介質的藥物已經使類風濕性關節炎成為大多數人可以忍受的疾病，但那些患有炎癥和疼痛之間脫節的人并沒有受益。

醫生經常給這些病人開一種又一種的消炎藥，但最終收效甚微。因此，“我們讓一些患者服用了大量導致免疫抑制的藥物，但幾乎沒有機會讓他們的癥狀好轉，”奧蘭治說。

她和她的同事在這些患者關節組織樣本中表達的基因中尋找答案。

遺傳的罪魁禍首

研究人員觀察了39名有疼痛但沒有炎癥的類風濕性關節炎患者的組織樣本和自我報告的疼痛報告。他們還開發了一種機器學習分析，他們稱之為基于圖形的基因表達模塊識別(GbGMI)。

GbGMI測試數據集中所有可能的基因組合，以確定與目標臨床特征(在本例中是疼痛)相關的最佳基因集。

通過RNA測序，研究人員發現，在組織樣本中表達的1.5萬個基因中，約有2200個基因在39名患者中表達增加。利用GbGMI，他們確定了815個與患者疼痛報告相關的基因。

“這是一個具有挑戰性的問題，因為我們有大量的基因，但患者數量有限，”共同資深作者王飛說，他是威爾康奈爾醫學院(Weill Cornell Medicine)人口健康科學教授和數字健康人工智能研究所的創始主任。“我們使用的基于圖表的方法有效地探索了一組基因與患者報告的疼痛之間的集體關聯。”

單細胞測序分析發現，在滑膜組織的四種成纖維細胞中，CD55+成纖維細胞表達的疼痛相關基因最高。CD55+細胞位于滑膜外壁，分泌滑膜液，使關節無摩擦運動。它們還表達了NTN4基因，該基因編碼一種名為Netrin-4的蛋白質。網蛋白家族中的蛋白質引導軸突的生長路徑，促進新血管的生長。

令人驚訝的疼痛途徑

研究人員發現，這些基因在神經元軸突生長的重要通路中富集。感覺的關鍵是，感覺神經元接收并向中樞神經系統傳遞信息。軸突是由軸突分支成組織的卷須。

“這讓我們假設，也許成纖維細胞正在產生改變感覺神經生長的東西，”奧蘭治說。

但是這種蛋白質在痛覺中扮演什么角色呢?

為了找到答案，他們在體外培養神經元，然后將它們浸泡在Netrin-4中，這激發了CGRP+(基因相關肽)疼痛受體的發芽和分支。她指出，這是Netrin-4第一次被證明可以改變疼痛敏感神經元的生長。

類風濕性關節炎滑膜組織的成像也顯示血管過多，這些血管為新細胞提供營養。這些血管被CGRP+感覺神經纖維包裹，并在組織過度生長或增生的區域向內膜成纖維細胞生長。這個過程很可能導致許多風濕病學家和外科醫生誤認為是炎癥的軟綿綿的腫脹。

更好的藥物

未來，研究人員的目標是研究成纖維細胞可能產生的其他產品，這些產品可以影響疼痛敏感神經元的生長。他們還會深入研究其他可能受到影響的感覺神經。

“我們研究了一種類型，但大約有十幾種。我們不知道是否所有的神經都受到同樣的影響。我們不想屏蔽所有的感覺。例如，感覺神經對于知道你應該避免某些動作和關節在空間中的位置很重要，”奧蘭治說。

“我們希望深入研究這些細節，這樣我們就有希望為沒有太多炎癥的患者提出其他治療方法。目前，他們正在服用的藥物每年可能要花費7萬美元，但沒有任何效果。我們必須做得更好，把正確的藥物給正確的病人。”



（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4）