近年來，以PD-1及其配體PD-L1阻斷劑為代表的癌癥免疫治療取得了顯著進展。但是，盡管免疫治療藥物提供了新的治療可能性，但只有大約20%至40%的患者對這些治療有反應。大多數人要么沒有反應，要么產生耐藥性。研究人員現在正在尋找方法來擴大腫瘤免疫治療的范圍，以使更廣泛的患者受益。

其中一種途徑是通過蛋白酪氨酸磷酸酶非受體2型(PTPN2)及其密切的超家族成員PTPN1，在先前的研究中被確定為參與調節免疫細胞信號通路的關鍵調節劑，通過減弱腫瘤定向免疫促進腫瘤發生。PTPN2/PTPN1抑制劑雖然前景廣闊，但由于其高陽離子活性位點和蛋白表面相對較淺的性質，其藥代動力學不利，因此PTPN2/PTPN1抑制劑的開發面臨挑戰。

在一個重要的里程碑中，Abbvie的研究人員通過基于結構的藥物設計和藥物樣性質的優化，發現了雙重PTPN2/N1抑制劑ABBV-CLS-484?，F在，臨床階段人工智能(AI)驅動的藥物發現公司Insilico Medicine(“Insilico”)啟動了一項快速跟進策略計劃，在公司的生成式AI藥物設計引擎chemstry42的支持下，設計一種具有藥物相似特性和體內口服吸收的新型PTPN2/N1抑制劑。這項研究發表在4月5日的《歐洲藥物化學雜志》上。

科學家們以已知PTPN2/N1抑制劑的結構作為參比化合物，以Chemistry42為起點，基于配體藥物設計策略，生成了一系列新型PTPN2/N1抑制劑。他們進一步優化和合成了最有希望的分子，并獲得了具有理想ADME性能的候選分子。在體外研究中，與參比化合物相比，Insilico的化合物表現出增強的口服吸收、全身暴露和等效的生物活性。此外，Insilico化合物在小鼠模型中顯示出與參比化合物相同的有效劑量。

“研究中最重要的進展之一是驗證了化學42的快速跟蹤能力，化學42是制藥公司的分子生成和設計引擎。AI，它允許用戶快速改進現有分子，使其具有更理想的特性，”Insilico Medicine副總裁兼藥物化學主管肖丁博士說。“在這篇論文中，我們報道了一種新的PTPN2/PTPN1抑制劑，它具有納米級的抑制效力，良好的體內口服生物利用度，以及強大的體內抗腫瘤功效。目前正在進行進一步調查。”

Insilico Medicine是將生成式人工智能用于藥物發現和開發的先驅。2016年，該公司首次在同行評審期刊上描述了使用生成式人工智能設計新分子的概念。然后，Insilico為其基于生成對抗網絡(GAN)的人工智能平臺開發并驗證了多種方法和功能，并將這些算法集成到商用Pharma中。人工智能平臺，包括生殖生物學，化學和醫學，并已用于在多個疾病領域產生強大的有前途的治療資產，包括纖維化，癌癥，免疫學和衰老相關疾病，其中一些已獲得許可。自2021年以來，Insilico已在其30多個資產的綜合投資組合中提名了18個臨床前候選藥物，并已將6個管道推進到臨床階段。2024年3月，該公司在《自然生物技術》雜志上發表了一篇論文，披露了其先導藥物的原始實驗數據以及臨床前和臨床評估。先導藥物是一種潛在的一流TNIK抑制劑，用于治療特發性肺纖維化，目前正在患者的II期試驗中使用生成式人工智能發現和設計。

（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4）