近年來，類風濕性關節炎(RA)的治療已經取得了長足的進展，在許多情況下，一系列抗風濕性藥物可以成功地阻止炎癥細胞，當炎癥細胞滲透到關節周圍的組織時，會導致腫脹和疼痛。然而，由于某種原因，大約20%的關節疼痛、明顯腫脹的患者在多次服用這些最強的消炎藥后仍然沒有得到緩解。

旨在去除炎癥組織的手術干預揭示了原因:“在某些情況下，他們的關節實際上并沒有發炎，”洛克菲勒分子神經腫瘤學實驗室臨床研究副教授、資深作者Dana Orange醫學博士指出。“對于這些病人來說，如果你按壓關節，觸摸起來會感覺粘稠，但這不是由浸潤的免疫細胞引起的。他們有過度的組織生長，但沒有炎癥。那么他們為什么會感到疼痛呢?”

Orange及其同事最近發表的研究報告給出了一個解釋。利用他們開發的一種稱為基于圖形的基因表達模塊識別(GbGMI)的機器學習方法，研究小組確定了一套815個基因，這些基因激活了緩沖受影響關節的組織中感覺神經元的異常生長。Orange說:“這815個基因正在重新連接感覺神經，這就解釋了為什么消炎藥不能減輕這些病人的疼痛。”他們認為，這些發現可能會為這些異常值帶來新的治療方法。

在《Science Translational Medicine》雜志上報告了他們的研究結果(“滑膜成纖維細胞基因表達與類風濕關節炎的感覺神經生長和疼痛有關”)，共同資深作者Orange等人總結道:“總之，“這項工作確定了一組與早期未經治療和已確診的類風濕性關節炎患者報告的低炎癥滑膜疼痛相關的基因。這些發現有可能用于開發下一代治療方法來減輕類風濕性關節炎的疼痛，特別是在低炎癥病理型中，可能對當前靶向適應性免疫炎癥的治療反應較差。”

類風濕性關節炎是一種棘手的慢性疾病，其特征是滑膜(關節腔的組織)發炎。它的癥狀——僵硬、壓痛、腫脹、活動受限和疼痛——慢慢地出現在手、手腕、腳和其他關節。它的發生是對稱的(例如，不是只發生在一只手上，而是同時發生在兩只手上)，偶爾也會出現不規律的發作。極度疲勞和抑郁也很常見。

大多數類風濕性關節炎是由免疫細胞的產物引起的，如細胞因子、緩激肽或前列腺素侵入滑膜(關節的軟組織)，在那里它們與損傷感知疼痛受體結合。研究小組寫道，針對免疫介質的藥物使大多數人更能忍受類風濕性關節炎。在開發一系列針對相關免疫介質的常規合成、靶向合成和生物疾病改善抗風濕藥物(分別為csDMARDs、tsDMARDs和bDMARDs)方面取得了顯著進展。然而，患有炎癥和疼痛之間脫節的RA患者并沒有受益。研究人員指出:“高達20%的RA患者‘難以治療’，也就是說，在csDMARD治療失敗后，盡管接受了至少兩種作用機制不同的bdmard或tsdmard治療，他們的病情并沒有好轉。”

人們一直認為滑膜炎癥是類風濕性關節炎關節疼痛的原因。然而，最近的研究表明，在類風濕性關節炎中，疼痛可以與炎癥分離。“類風濕性關節炎和有限滑膜炎癥的患者，也被稱為‘纖維瘤’、‘低炎癥’、‘缺乏免疫’或‘成纖維細胞型豐富表型’的滑膜，與那些極端炎癥的患者有同樣多的疼痛，”科學家指出。醫生經常給這些病人開一種又一種的消炎藥，但最終收效甚微。然而，這位科學家表示，“滑膜炎癥程度較低的患者往往從抗炎藥物治療中獲益較少……”。

Orange補充說:“我們正在讓一些患者服用大量導致免疫抑制的藥物，但幾乎沒有機會讓他們的癥狀好轉。”在他們最新報告的研究中，Orange和他的同事在這些患者關節組織樣本中表達的基因中尋找答案。作者評論說:“我們假設，對低炎癥滑膜的集中分析可能會識別出與關節疼痛相關的炎癥以外的因素。”

研究小組研究了39名RA患者的組織樣本和自我報告的疼痛報告，這些患者有疼痛但沒有炎癥。他們還開發了基于圖形的基因表達模塊識別(GbGMI)機器學習工具，該工具可以測試數據集中所有可能的基因組合，以確定與目標臨床特征(在這種情況下是疼痛)相關的最佳基因集。

通過RNA測序，研究人員發現，在組織樣本中表達的1.5萬個基因中，約有2200個基因在39名患者中表達增加。他們說:“為了揭示與疼痛而非炎癥相關的基因，我們重點分析了2227個基因，這些基因在低炎癥性滑膜中相對于高炎癥性滑膜表現出更高的表達，并分析了記錄關節疼痛程度的疼痛評分[髖關節骨關節炎結局評分/膝關節骨關節炎結局評分(HOOS/ oos)]。”

利用GbGMI，研究小組確定了815個與患者疼痛報告相關的基因。“然后，我們測試了與低滑膜炎癥的類風濕性關節炎患者疼痛最相關的排名最高的基因數量，并確定了815個基因模塊，我們稱之為gbgmi識別的疼痛相關基因。”

該研究的共同資深作者、威爾康奈爾醫學院(Weill Cornell Medicine)人口健康科學教授、數字健康人工智能研究所創始主任王飛博士補充說:“這是一個具有挑戰性的問題，因為我們有大量的基因，但患者數量有限。我們使用的基于圖表的方法有效地探索了基因集與患者報告的疼痛之間的集體關聯。”研究小組通過對早期未經治療的RA患者的滑膜活檢樣本的第二個獨立數據集驗證了這一發現。”

單細胞測序分析發現，在滑膜組織中四種類型的成纖維細胞中，CD55+成纖維細胞表達的疼痛相關基因最高。作者寫道:“在成纖維細胞亞群中的基因表達分析表明，與其他成纖維細胞亞群相比，內襯CD55+成纖維細胞(SC-F4)表現出gbgmi鑒定的疼痛相關基因的最高表達。”CD55+細胞位于滑膜外壁，分泌滑膜液，使關節無摩擦運動。

它們還表達了NTN4基因，該基因編碼一種名為Netrin-4的蛋白質。網蛋白家族中的蛋白質引導軸突的生長路徑，促進新血管的生長。研究人員發現，這些基因在神經元軸突生長的重要通路中富集。感覺的關鍵是，感覺神經元接收并向中樞神經系統傳遞信息。軸突是由軸突分支成組織的卷須。

“這讓我們假設，也許成纖維細胞正在產生改變感覺神經生長的東西，”Orange說。但是這種蛋白質在痛覺中扮演什么角色呢?為了找到答案，研究人員在體外培養神經元，然后將它們浸泡在Netrin-4中。這引發了CGRP+(基因相關肽)疼痛受體的萌芽和分支。這一結果表明Netrin-4首次被證明可以改變疼痛敏感神經元的生長。

類風濕性關節炎滑膜組織的成像也顯示血管過多，這些血管為新細胞提供營養。這些血管被CGRP+感覺神經纖維包裹，并在組織過度生長或增生的區域向內膜成纖維細胞生長。這個過程很可能導致許多風濕病學家和外科醫生誤認為是炎癥的軟綿綿的腫脹。在基于細胞的研究報告中，研究小組指出:“我們得出結論，在低炎癥性RA滑膜中，新生血管生成為向成纖維細胞內膜的異常乳頭狀過程，伴隨著CGRP+傷害性軸突的新生血管生成。”

在未來，研究人員的目標是研究成纖維細胞可能產生的其他產品，這些產品可以影響疼痛敏感神經元的生長。他們寫道:“這些發現支持了一種模型，即滑膜內膜成纖維細胞表達與疼痛相關的基因，這種基因促進了RA滑膜肥大區域的痛覺神經元的生長。未來的研究需要進一步揭示在這里發現的基因是如何與神經元生長和患者疼痛體驗相關的，無論是獨立的還是與其他基因一起的。他們補充說，還需要進一步的工作來探索成纖維細胞產物對人類神經元的影響。

“在這個數據集中，還有許多其他基因與患者報告的疼痛有關，值得進一步研究。”

此外，研究人員還打算研究可能受到影響的其他類型的感覺神經。Orange指出:“我們研究了一種類型，但實際上有十幾種。我們不知道是否所有的神經都受到同樣的影響。我們不想屏蔽所有的感覺。感覺神經對于知道你應該避免某些動作和關節在空間中的位置很重要，例如我們想深入研究這些細節，這樣我們就有希望為沒有太多炎癥的患者提出其他治療方法。目前，他們正在服用的藥物每年可能要花費7萬美元，但沒有任何效果。我們必須做得更好，把正確的藥物給正確的病人。”


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4）