在《Nature Communications》上發表的一篇論文中，皮特大學的研究人員還解釋了他們是如何開發出一種新的臨床工具的，該工具可以預測哪些患者會對過繼治療產生反應。這項工作有助于改善個體化治療，避免轉移性葡萄膜黑色素瘤的無效治療。

“傳統觀點認為葡萄膜黑色素瘤是一種‘冷’癌，這意味著T細胞不能進入這些腫瘤，”資深作者、皮特大學外科副教授、UPMC希爾曼癌癥中心實體腫瘤細胞治療項目主任Udai Kammula醫學博士說。

“我們發現T細胞實際上正在浸潤轉移瘤，它們正在被激活，但它們只是處于休眠狀態，因為腫瘤中的某些東西正在抑制它們。過繼療法使我們能夠將這些細胞從抑制性腫瘤微環境中拯救出來，并成功地治療了一些患者。”

葡萄膜黑色素瘤起源于眼睛的葡萄膜束，但有向全身擴散的趨勢，通常會擴散到肝臟。當發生轉移時，這種癌癥很難治療，患者的預后幾乎總是很糟糕。

“影響皮膚的皮膚黑色素瘤是免疫療法的典型代表。它對免疫檢查點抑制劑藥物反應非常好，”Kammula說。“這些傳統的免疫療法對葡萄膜黑色素瘤都不起作用，但直到現在我們才知道原因。”

在之前的《Lancet Oncology》研究中，Kammula和他的團隊使用過繼療法從19名葡萄膜黑色素瘤患者中手術提取轉移瘤，并在實驗室中從這些腫瘤中培養T細胞。當他們將這些細胞注射回去后，35%的患者的癌癥部分或完全消退，這一證據推翻了一種假設，即在葡萄膜黑色素瘤中找不到抗癌細胞——腫瘤浸潤淋巴細胞(TILs)。但是，為什么免疫檢查點抑制劑(可以加速這些T細胞的活性)對治療這種疾病無效，這仍然是一個謎。

Kammula看到了一個回答這個問題的機會，他和他的團隊在過去十年里一直在建立一個獨特的資源:已知最大的葡萄膜黑色素瘤樣本庫，相應的組織和臨床信息。

當研究人員分析來自84名患者的100個轉移灶時，他們發現這些腫瘤中有一半以上充滿了T細胞。接下來，他們進行了單細胞RNA測序，以測量來自6個轉移瘤的近10萬個細胞的基因表達。他們發現其中一些腫瘤中的TILs被激活，能夠在培養皿中攻擊腫瘤細胞，但它們在腫瘤中沒有大量增殖。

“我們發現來自轉移性葡萄膜黑色素瘤的TILs具有攻擊腫瘤的潛力，但腫瘤微環境中的某些東西正在關閉它們，因此它們處于休眠或靜止狀態，”Kammula解釋說。“通過將這些細胞從抑制環境中釋放出來并在實驗室中培養，我們可以在將它們注入患者體內時挽救它們的抗腫瘤能力。”

但正如研究人員在早期研究中發現的那樣，TIL療法并不適用于所有人。為了預測哪些患者會有反應，哪些不會，Kammula和主要作者、實驗室博士后醫學博士Shravan Leonard-Murali開發了一種名為葡萄膜黑色素瘤免疫原性評分(UMIS)的臨床工具，這是一種腫瘤的整體測量方法，反映了腫瘤細胞、免疫細胞和其他形成腫瘤微環境的細胞表達的2000多種基因的活性。100個轉移瘤的UMIS范圍為0.114至0.347，數值越高表明腫瘤具有更強的TILs。

當研究人員觀察在早期研究中接受過繼治療的患者時，他們發現UMIS評分較高的患者腫瘤消退更好，這表明這種生物標志物可以預測哪些患者可能會有反應。

他們還發現，與UMIS患者相比，轉移評分高于0.246的患者的無進展生存期和總生存期顯著改善。

“如果患者的UMIS水平低于這個閾值，我們認為過繼治療是不合適的。使用活組織檢查來計算患者的UMIS可以幫助避免無效的治療，并使患者不必要地接受侵入性手術，”Kammula說。

但免疫系統并不是一成不變的。UMIS為研究腫瘤提供了一個窗口，也可以幫助我們找到采用過繼療法治療患者的最佳時間，就像在成熟的時候采摘水果一樣。”

Kammula目前正在皮特進行的一項轉移性葡萄膜黑色素瘤患者TIL治療臨床試驗中對評分進行前瞻性評估。他和他的團隊也在利用他們從葡萄膜黑色素瘤中學到的東西來治療其他難以治療的腫瘤，如胰腺癌，他們正在開發一種泛癌癥版本的UMIS，可以預測任何類型的癌癥患者對采用治療的反應。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-4）