細胞免疫療法已經顯示出抗腫瘤免疫治療的獨特優勢。在免疫細胞抗腫瘤治療中，CD4+ T細胞可以通過發育分化為濾泡輔助T細胞（follicular T helper cells; TFH）并通過調節生發中心（germinal center; GC），可以直接影響B細胞分化和成熟，介導抗腫瘤體液適應性免疫調節。然而，TFH細胞分化和調節的機制目前尚不完全清楚。
2024年4月18日，生命科學學院劉光偉教授團隊、軍事醫學研究院畢玉晶研究員團隊合作在Cancer Immunology Research發表了題為“SIRT3 negatively regulates TFH cell differentiation in cancer”的研究論文。研究發現，定位于線粒體的NAD+依賴性去乙?；窼irtun 3（SIRT3）可調控TFH分化和功能并在抗腫瘤免疫中發揮關鍵調控作用。這項研究為靶向T細胞亞群腫瘤免疫治療策略研究提供了新的實驗依據。
研究者首先采用生物信息學方法，分析了新冠肺炎感染者血液中CD4+ T細胞的數據和胸腺瘤癌癥患者的數據等。數據顯示，SIRT3表達可能與TFH細胞分化功能及抗病毒感染和抗腫瘤免疫調節有關。而在荷瘤小鼠中，研究者采用小鼠淋巴瘤（EL-4）和黑色素瘤（B16·F10）荷瘤小鼠，證實了SIRT3表達與腫瘤局部TFH細胞浸潤百分率及腫瘤增殖明顯相關聯。進一步，為揭示SIRT3在抗腫瘤免疫中對TFH細胞分化和功能的調控作用。研究者采用SIRT3條件性T細胞缺失小鼠（Sirt3?CD4），發現Sirt3?CD4促進小鼠腫瘤生長。而且，腫瘤局部浸潤T細胞中TFH細胞明顯增多，GC B細胞、漿細胞及B細胞產生抗體IgG和IgM增多。進一步，采用細胞過繼轉移實驗直接觀察了SIRT3誘導TFH細胞分化在抗腫瘤中的作用。分選野生型對照小鼠和Sirt3?CD4小鼠未分化T細胞（na?ve T cells）進行過繼免疫，觀察對受者荷瘤小鼠腫瘤生長情況。結果發現，接受過繼轉移供者Sirt3?CD4小鼠T細胞的受者小鼠腫瘤增長更大，腫瘤局部出現更多的供者來源TFH細胞分化浸潤。這表明，SIRT3小鼠缺失促進TFH細胞分化具有抗腫瘤增殖效應。
同時，該研究還揭示了TFH細胞分化中NAD+-依賴性代謝調控子SIRT3新的代謝調控機制（圖1）。研究發現，SIRT3缺失可以明顯抑制線粒體功能包括氧化磷酸化活性。然而，受損的氧化磷酸化（OXPHOS）信號卻補償性地觸發NAD+-糖酵解途徑，可以有效提供細胞能量供應，這對SIRT3缺乏誘導的TFH細胞分化是非常重要的。阻斷NAD+合成-糖酵解信號傳導或恢復OXPHOS活性逆轉了SIRT3缺乏誘導的TFH細胞分化。此外，mTOR和HIF1α信號在SIRT3缺陷誘導的TFH細胞分化中發揮關鍵調控作用。HIF-1α可以直接與轉錄因子Bcl-6相互作用并調節其活性。因此，這項研究揭示了一種新的細胞能量補償機制，該機制由線粒體傳感器SIRT3調節，在線粒體OXPHOS損傷，通過mTOR-HIF1α-Bcl-6信號途徑觸發NAD+依賴性糖酵解代謝活性，可以重新編程TFH細胞分化。以上研究結果將為癌癥的免疫新療法策略研究提供新的實驗依據。
圖1. SIRT3-NAD+代謝環路調節TFH細胞分化發揮抗腫瘤免疫效應
北京師范大學生命科學學院劉光偉教授和軍事醫學研究院畢玉晶研究員是本文的共同通訊作者。北京師范大學碩士畢業生侯月薷、博士研究生曹燁瑾、碩士畢業生何穎和出站博士后董琳等為本文的共同第一作者。研究生趙龍昊、董瑛潔及牛瑞穎參與了部分工作。該工作得到了國家自然科學基金重點項目（31730024）和面上項目（32170911和31970863）及北京市自然基金（5202013）等資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-23-0786
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