與血液腫瘤相比，實體腫瘤對治療有抵抗力，因為它們在自身周圍建立了一個物理堡壘，阻止免疫細胞進入和攻擊。這個堡壘的一部分是由糖分子層組成的，最外層是一種叫做唾液酸的物質。為了消除這種唾液酸屏障，研究小組將唾液酸酶融合到稱為雙特異性t細胞接合物(BiTE)分子的癌癥治療劑上。這些分子通常通過激活患者自身的T細胞來對抗癌癥。

“實體腫瘤在自身周圍形成一個免疫抑制的微環境，”資深作者、斯克里普斯研究所分子醫學系教授吳鵬博士說。“免疫細胞必須進入這個覆蓋著唾液酸分子的固體團塊，唾液酸分子可以物理地阻止T細胞的滲透。我們的想法是將唾液酸酶引入T細胞接合器，從腫瘤腫塊的外部切斷唾液酸，這樣T細胞就有更好的機會進入。”

BiTE分子有兩個結合位點——一個與腫瘤細胞表面稱為抗原的分子結合，另一個與t細胞受體復合物結合。幾種BiTE療法已經獲得了fda的批準，但它們都是針對血癌的(比如針對b細胞白血病的blinatumomab)。然而，針對實體瘤(占腫瘤的90%)的臨床試驗取得了有限的成功。

“所有被批準的t細胞接合分子藥物都是針對血液腫瘤的，因為所有針對實體腫瘤的BiTE臨床試驗都相當不令人滿意，”第一作者卓揚博士說，他最近在Wu和已故的Richard Lerner醫學博士的指導下完成了他在Scripps研究所的博士學位，“我們真的希望我們在這里提出的策略可能有潛力在t細胞接合治療實體腫瘤方面取得突破。”

研究人員測試了唾液酸酶與幾種不同的BiTE分子的融合，這些分子針對不同類型的癌癥，包括與乳腺癌、b細胞癌和前列腺癌相關的抗原。在所有情況下，在實驗室培養皿中(體外)，添加唾液酸酶來制造這些“融合分子”提高了t細胞的殺傷能力。在與羅格斯大學的合作下，該研究使用熒光顯微鏡顯示，這些融合分子導致T細胞和腫瘤細胞之間更大的接觸面積(或“免疫突觸”)，從而更好地殺死腫瘤。

接下來，研究人員在小鼠身上測試了融合分子治療實體腫瘤的功效。他們發現，與使用常規BiTE分子治療的小鼠相比，使用融合分子治療的小鼠腫瘤生長延遲，腫瘤變小，并且更有可能存活。在其中一個癌癥模型中，用融合分子治療完全根除了五分之二的小鼠的腫瘤。

研究人員還觀察到腫瘤周圍的微環境發生了改變，他們認為這是改善治療效果的原因。Wu說:“在融合分子的存在下，我們有更好的T細胞和自然殺傷細胞的浸潤，這是殺死腫瘤的好細胞，免疫抑制細胞的積累也更少。”“所以基本上，融合分子可以將免疫抑制的腫瘤微環境轉化為免疫允許的腫瘤微環境。”

雖然研究小組假設添加唾液酸酶可以改善t細胞的結合，但他們對添加唾液酸酶的效果感到驚訝。楊說:“通過簡單地切斷腫瘤細胞表面過度表達的一個糖，我們可以得到巨大的增強。”“腫瘤細胞表面有很多糖，我們只是去除了第一層糖，所以我們沒有預料到會看到如此顯著的效果。”

最終，研究人員希望他們的技術能夠幫助治療人類癌癥患者，但首先他們需要對分子進行改造，使其更適合人類。他們還希望能激勵更多的癌癥研究人員在設計治療方法時考慮糖。

“腫瘤細胞有獨特的糖模式，但人們很少考慮到這一點，”吳說。“我們希望將來越來越多的人在設計治療策略時能考慮到糖。”

“通過將唾液酸酶與雙特異性t細胞接合物融合，實現腫瘤細胞的靶向去鹽化和細胞溶解”的研究作者除了Wu和Yang之外，還包括Yingqin Hou, Geramie Grande, Chao Wang, Yujie Shi, Jaroslav Zak, Yue Wan, Ke Qin, John R. Teijaro和Scripps Research的已故Richard a . Lerner;以及羅格斯大學新澤西醫學院的Jong Hyun Cho和Dongfang Liu。

這項工作得到了美國國立衛生研究院和癌癥研究所/歐文頓博士后獎學金的支持。


（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-5）