近期，復旦大學余宏杰課題組在麻疹母傳和疫苗誘導免疫應答機制的研究領域取得重要進展，研究結果以“Dynamics of measles immunity from birth and following vaccination”為題，于5月13日以原創性研究（Article）的形式發表在Nature Microbiology（論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41564-024-01694-x）。
余宏杰課題組前期基于母嬰配對和兒童的縱向隨訪隊列，系統開展了腸道病毒EV-A71/CVA16、麻疹和甲型H1N1流感病毒的血清流行病學研究：1）刻畫了以上四種病毒的母親抗體跨胎盤傳輸效率和兒童出生后的群體免疫動態變化特征（Wei X et al, Lancet Infect Dis 2020; Zhou J et al, BMC Med 2022; Wang Q et al, Nat Commun 2023; Li M et al, Lancet Microb 2023）；2）闡明了兒童EV-A71/CVA16自然感染，以及麻疹疫苗常規兩劑次和第三針接種后年齡別的易感風險（Yang J et al, Nat Commun 2022; Zhou J et al, BMC Med 2022; Wang Q et al, Nat Commun 2023）?；趦煽v向隊列，余宏杰課題組又重建了個體自出生起的麻疹抗體動態變化軌跡，系統揭示了麻疹母傳和疫苗誘導免疫應答機制。
嬰幼兒接種安全、高效的麻疹疫苗（measles-containing vaccine, MCV）可在失去母傳抗體保護后，獲得抵御麻疹病毒感染的免疫力。通過提高、維持嬰幼兒95%以上的MCV接種率，全球和我國麻疹消除均取得良好進展。然而2018年以來，麻疹疫苗接種者突破性感染頻頻出現，導致麻疹疫情在包括我國在內的多個國家又有“死灰復燃”的趨勢。麻疹母傳/疫苗誘導免疫應答機制、個體和群體免疫關聯與偏差的動態測量及其驅動因素，以及常規、強化免疫策略調整對改善群體及個體麻疹免疫水平的效果等關鍵科學問題尚未解決。重建個體自出生起的麻疹抗體動態變化軌跡，還原其生長發育不同階段的免疫應答過程，明確個體自身、母源性和疫苗接種等因素的作用機制，對回答這些科學問題至關重要。
為此，余宏杰課題組聯合英國劍橋大學Henrik Salje教授，利用上述兩隊列研究對象的流行病學調查和ELISA法檢測的麻疹特異性IgG抗體濃度數據，開展了兒童麻疹母傳和疫苗誘導免疫應答機制建模研究?；诿枋鲂越y計分析，并采用廣義加性模型（generalized additive model, GAM），首先識別了兒童性別所致母傳和疫苗誘導免疫水平的顯著差異。研究發現，兒童出生時的平均男女對數抗體濃度比為1.03（95%置信區間：1.02-1.04）；隨著兒童接種第一劑次MCV（MCV1），該對數抗體濃度比出現反轉（平均男女對數抗體濃度比為0.96，95%置信區間：0.95-0.97），并隨后保持恒定（圖1）。多因素分析也支持此結果。校正個體預存抗體水平、母源性因素和疫苗接種相關因素后，發現女孩MCV1和第二劑次MCV（MCV2）接種后的平均對數抗體濃度分別比男孩高0.22（p=0.018）和0.28（p=0.013）。
圖1. 兒童麻疹抗體濃度變化和接種年齡分布
（a：麻疹抗體濃度隨年齡的變化；b：MCV接種年齡分布；c：男女對數抗體濃度比；d：抗體濃度的每日衰減變化率）
隨后，研究建立了具備多種參數靈活性的免疫動力學機制模型，發現均可準確還原個體自出生起的母傳和疫苗誘導免疫動態變化過程（對數濃度測量和預測值的差異：0.014，R2=0.85）?；谀Ｐ凸烙嫷玫降母鲃┐我呙缯T導抗體濃度預測值，又進一步闡明了個體水平的麻疹疫苗誘導免疫異質性和驅動因素（圖2）。MCV1誘導對數濃度峰值及其年度衰減速率、半衰期的均值估計分別為4.73（95%可信區間：0.27-6.95；四分位數：0.96-5.17）、0.28（95%可信區間：0.27-0.29）和16.1年（95%可信區間：15.5-16.9）。研究還發現，MCV 1-4誘導抗體濃度峰值均與其接種前的預存免疫水平線性相關；隨著接種劑次的增加，兒童MCV誘導對數濃度峰值呈現依次遞減的趨勢（MCV1 vs. MCV2 vs. MCV3 vs. MCV4: 4.73 vs. 1.13 vs. 1.01 vs. 0.86）。
圖2. 個體麻疹特異性免疫應答異質性及預存免疫的作用
（a：個體麻疹抗體濃度預測值；b：MCV誘導抗體濃度峰值及衰減變化；c-f：第一至四劑次MCV誘導抗體濃度峰值及其與預存抗體濃度的關聯性）
采用限制性混合模型，研究定義了MCV1應答者（93%，324/350）和無應答者（7%，26/350），發現兩組人群的MCV1誘導抗體濃度水平存在較大差異（均值：4.77 vs. 0.63）（圖2）。在MCV1應答者中，MCV1誘導抗體濃度水平與母傳抗體水平（可解釋56%總體變異度，p<0.001）和母親分娩次數（p=0.0.34）顯著相關，而與疫苗類型（p=0.77）和接種年齡（p=0.27）無關。研究還發現，剖腹產所生兒童較自然分娩者的初免失敗風險高2.2-2.6倍；接種MCV2后，MCV1無應答者的對數抗體濃度峰值（7.57，95%可信區間：6.92-8.25）與MCV1應答者無差異（7.89，95%可信區間：7.19-8.61）。
圖3. 不同MCV免疫策略下的群體免疫動態
（a：抗體濃度水平；b：具有保護性免疫的個體所占比例）
研究又進一步模擬確定了不同MCV免疫策略下的群體抗體濃度和具有保護性免疫水平（³120 mIU/ml）的個體占比的動態變化（圖3）。結果發現，較我國當前推薦的8m/18m常規免疫策略[MCV1 vs. MCV2：6.9（95%可信區間：5.9-7.8） vs. 7.2（6.4-8.1）]，國際上多數國家采用的12m/24m的常規免疫策略可顯著提升MCV1/MCV2誘導抗體濃度的平均水平[7.7（7.1-8.3）vs. 7.9（7.2-8.5）]，但該策略卻使我國更多嬰幼兒在低齡時具有感染麻疹病毒的風險（增加約52萬的0-4歲易感兒童），提示未來常規免疫策略調整需就此作出全面權衡決策。
以上研究結果表明，兒童麻疹特異性抗體水平存在較大的個體異質性，是預存免疫水平、分娩方式和性別等多因素共同驅動所致。盡管人群麻疹特異性免疫水平存在較大的個體異質性，但其在個體水平上具有可預測性，即僅通過母親抗體水平和疫苗接種時間即可精準預測個體兒童時期的麻疹特異性免疫應答的動態變化軌跡。此發現以及兒童常規兩劑次疫苗誘導免疫的衰減規律、個體MCV誘導免疫與預存免疫水平關聯性的相關認識，可用于麻疹易感人群的高效識別和最優常規/強化免疫時間的選擇。此外，MCV1無應答者的識別，以及MCV2接種后的MCV1無應答者和應答者免疫水平無差異，分別闡明了人群中潛在麻疹免疫缺陷的來源，以及堅持開展MCV2接種的必要性。以上麻疹母傳和疫苗誘導免疫應答的具體機制，可為未來我國在加速麻疹消除進程、應對麻疹疫情暴發過程中制定或調整相應常規和強化免疫策略提供直接科學證據。
復旦大學公共衛生學院博士后王微為單獨第一作者，復旦大學公共衛生學院教授、上海市重大傳染病和生物安全研究院與復旦大學附屬華山醫院感染病科雙聘PI余宏杰和劍橋大學Henrik Salje教授為共同通訊作者。本研究得到國家自然科學基金委（82130093、82304205）、博士后創新人才支持計劃（BX2021072）等項目的資助。
（文章來源：www.ebiotrade.com/newsf/2024-5） | 
