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                              Cell:ARID1A突變如何增強癌癥免疫療法的效果
                              [ 發布日期:2024-5-17 8:37:29    閱讀次數:422 ]

                              近年來,免疫療法徹底改變了我們治療癌癥的方式。免疫療法并非針對腫瘤本身,而是引導患者免疫系統更有效地攻擊腫瘤。它能夠改善某些難以治療的癌癥的治療效果。盡管如此,只有不到一半的癌癥患者對目前的免疫療法產生應答,因此迫切需要鑒定出生物標志物,預測哪些患者最有可能受益。

                              最近,科學家們注意到,腫瘤中帶有ARID1A基因突變的患者更有可能對免疫檢查點阻斷療法產生積極應答。由于這種突變存在于許多癌癥中,包括子宮內膜癌、卵巢癌、結腸癌、胃癌、肝癌和胰腺癌,美國索爾克生物研究所的科學家想知道它是如何影響治療敏感性的,以及臨床醫生應如何利用這些信息為每位患者定制癌癥治療方案。

                              這項新成果于2024年5月15日發表在《Cell》雜志上,揭示了ARID1A突變通過一種抗病毒樣的免疫反應吸引抗癌免疫細胞進入腫瘤,從而使得腫瘤對免疫治療敏感。

                              研究人員認為,這種突變和抗病毒免疫反應可作為一種生物標志物,幫助人們更好地選擇適合特定免疫療法的患者,比如免疫檢查點阻斷療法。這些結果也鼓勵人們以ARID1A及相關蛋白為靶點進行藥物開發,使其他腫瘤對免疫治療敏感。

                              通訊作者、索爾克生物研究所的副教授Diana Hargreaves稱:“這可能會真正改變患者的癌癥治療結果。這些ARID1A突變的癌癥患者已經有了免疫反應,因此我們需要做的就是利用免疫檢查點阻斷來上調這種反應,幫助他們從內部摧毀腫瘤。”

                              盡管有報道稱ARID1A突變患者對免疫檢查點阻斷療法有良好的應答,但兩者之間的確切關系仍不清楚。為了闡明這背后的分子機制,索爾克的科學家們轉向了黑色素瘤和結腸癌小鼠模型,部分小鼠攜帶突變的ARID1A。

                              研究人員在所有攜帶突變ARID1A腫瘤的動物模型中觀察到強大的免疫應答,但在攜帶功能ARID1A腫瘤的動物模型中卻沒有,這表明ARID1A突變確實驅動了這種應答。但它在分子水平上是如何起作用的呢?

                              第一作者Matthew Maxwell表示:“我們發現,ARID1A在細胞核內發揮重要作用,以保持DNA正確排列。缺乏功能性的ARID1A,松散的DNA就會被剪切,并逃逸到細胞質中,這意外激活了一種抗病毒免疫反應,而免疫檢查點阻斷可進一步增強這種反應。”

                              ARID1A基因編碼一種蛋白質,這種蛋白質有助于調節DNA的形狀并維持基因組的穩定性。當ARID1A發生突變時,癌細胞就會發生一連串微觀事件。

                              首先,DNA會逃逸到細胞質中。接下來,細胞質DNA激活抗病毒警報系統——cGAS-STING通路,因為我們的細胞習慣將細胞質中的任何DNA標記為外來物,以保護我們免受病毒感染。最后,cGAS-STING通路呼吁免疫系統招募T細胞進入腫瘤,并將其激活為專門的抗癌T細胞。

                              這一連串事件導致腫瘤中出現更多的抗癌T細胞。然后,免疫檢查點阻斷可用來確保這些T細胞保持“開啟”狀態,使它們更有能力戰勝癌癥。

                              Hargreaves表示:“我們的研究提出了一種新的分子機制,通過這種機制,ARID1A突變可以促進抗腫瘤免疫反應。這些結果最令人興奮的是它們的轉化潛力。我們不僅可以利用ARID1A突變來選擇免疫檢查點阻斷的患者,而且我們還看到了一種機制,可以利用抑制ARID1A或其蛋白復合物的藥物來進一步增強其他患者的免疫治療效果。”

                              在解析ARID1A突變如何影響免疫治療應答的機制后,研究人員為醫生優先考慮對ARID1A突變患者進行免疫治療提供了依據。這些發現是實現個體化癌癥治療的重要一步,也為靶向和抑制ARID1A及其蛋白復合物的新興療法提供了靈感。



                              (文章來源:www.ebiotrade.com/newsf/2024-5

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